战胜癌症的“密匙”，其实祖宗们早就配好了

　　

我们的祖先在我们的DNA中嵌入的古老元素可以激活强大的免疫反应，强大到可以杀死癌细胞。

病毒模仿——一种使癌细胞表现得像被病毒感染了一样的能力，从而激活免疫系统，像抗感染一样，抗击癌症。

Daniel De Carvalho博士和他的团队现在已经识别出埋藏在我们基因组中的沉默的古老DNA元素，当“重新激活”它们时可以启动这种免疫反应。重要的是，他们还发现了癌细胞为了生存而使用的一种关键酶。

这种酶被称为ADAR1，它可以阻止癌细胞向免疫系统发出信号。多伦多大学医学生物物理学副教授De Carvalho博士发现，通过抑制这种酶，癌细胞对诱导病毒模仿的新药疗法更为敏感。

这项研究于2020年10月21日在线发表在《Nature》杂志上，标题为“Epigenetic therapy induces transcription of inverted SINEs and ADAR1 dependency”。该研究的第一作者是Parinaz Mehdipour博士、Sajid Marhon博士和硕士研究生Ilias Ettayebi，他们都是De Carvalho博士实验室的实习生。

De Carvalho博士解释说：“人类在数百万年的进化过程中，在我们的DNA中获得了一系列‘无声’的重复元素，但目前还不清楚这些元素的原因或用途。作为‘基因组考古学家’，我们着手鉴定这些‘DNA遗物’的功能，并发现在适当的条件下，它们可以被重新激活并刺激我们的免疫系统。”

De Carvalho博士发现ADAR1可以解释一些癌细胞是如何防御这种疾病并保护自己免受免疫系统的伤害。
“这些发现开辟了癌症治疗的新领域，”De Carvalho博士说。“它使我们有机会利用这些古老的重复性DNA元素与癌症作斗争。”

研究调节肿瘤细胞免疫反应的潜力是临床肿瘤学中变化最快、最令人兴奋的领域之一。

虽然人们对免疫系统如何与癌症相互作用已经获得了很多知识，导致了新的免疫治疗药物的开发，但是仍然有很大一部分癌症患者对免疫治疗没有反应。

在De Carvalho博士的最初发现中，表观遗传药物被证明可以重新激活这些重复的DNA元素并导致产生双链RNA，这种分子模式在病毒感染后也被观察到。

这种“病毒模仿”导致了针对癌细胞的抗病毒反应。在这项最新研究中，De Carvalho博士的实验室鉴定出特定的古代重复DNA元素为SINEs（短的穿插核元素）。SINEs通常在我们的基因组中很安静，对宿主几乎没有影响。

然而，如果被新的表观遗传药物激活，这些SINEs会产生双链RNA——一种感染的标记物——最终可以被细胞用来触发先天免疫反应。

De Carvalho博士将这种反应比作“一把可以用来对抗癌症的古老匕首”。

但是癌细胞是狡猾的，即使在古老的DNA序列被激活的情况下，癌细胞也会进化成逃避免疫系统的检测。

De Carvalho博士发现，癌细胞通过制造更多的ADAR1酶来反击，ADAR1酶的功能是破坏古代DNA产生的双链RNA。通过这种方式，ADAR1阻止癌细胞激活免疫系统。

团队继续证明，从癌细胞中删除ADAR1会使癌细胞非常容易受到诱导抗病毒反应的表观遗传药物的攻击。

“由于ADAR1的活性是酶促型的，我们的工作为药物开发工作提供了一个令人兴奋的新目标，这类药物能够利用我们基因组中的这些‘古老武器’，”De Carvalho博士解释道。

原文检索：Epigenetic therapy induces transcription of inverted SINEs and ADAR1 dependency

（生物通：伍松）