《Science》被忽视的影响肿瘤转移的关键因素：物理排列

“如果没有定向细胞迁移，胚胎就不会发育，伤口也不会愈合，免疫系统和神经系统既不会形成也不会发挥作用。细胞迁移也有助于炎症和癌症转移。”

　　

细胞迁移对组织发育、免疫反应和整体健康至关重要，为了更好地理解这一现象，由加州大学圣巴巴拉分校教授Denise Montell领导的一个生物学家和物理学家团队研究了生物环境的几何结构对细胞运动的影响。利用数学模型和果蝇，研究小组发现物理空间对细胞迁移有很大影响。也就是说，组织的几何形状可以创造一条阻力最小的路径，引导细胞运动。这些观点发表在《Science》杂志上，这是基础研究的一次胜利，可以在肿瘤学、神经科学和发育生物学等不同领域找到应用。

Montell的研究小组对果蝇的卵巢进行了实验——这是最早也是研究得最好的细胞迁移模型之一——来梳理出多种不同因素的作用。在卵巢内有几个卵室，由15个保姆细胞和一个卵母细胞（或发育中的卵细胞）在一端组成。保姆细胞支持卵子的生长。

大约850个卵泡细胞包围着保姆细胞和卵母细胞。其中，位于卵室顶端的一组边缘细胞在保姆细胞之间分离并迁移到卵母细胞，在那里它们对卵母细胞的最终发育至关重要。

边缘细胞的行为与转移癌非常相似。它们明显地从卵室的前部移动到后部。然而，到目前为止，人们还不太了解的是，尽管它们可以走大约40条不同的侧线，但它们仍然保持在中心位置，并没有在旅程中移动到腔室外围。

研究人员发现，化学引诱剂不能解释中心路径的选择——必须有其他东西使边界细胞沿着其路径运动。事实上，当他们破坏了这些细胞检测化学信号的能力时，研究人员发现这些细胞仍然保持在卵室的中心，尽管它们不再一直到达另一端的卵母细胞。

研究小组将卵室浸泡在充满细胞间隙的荧光液体中。“边缘细胞之所以选择去卵室中心似乎是因为那里还有一点空间，”Montell说。“更令人惊讶的是，物理空间其实真的很小，比要穿过它的物体要小得多。”

正是这一点空间，让我们与众不同。

该书的合著者、Montell实验室的前博士后研究员Wei Dai在显微镜下仔细研究了卵室，并在3D模型中艰苦地再现了细胞的排列。这使得参与该项目的物理学家们——加州大学圣地亚哥分校的Yuansheng Cao和Wouter Jan Rappel和以色列魏茨曼科学研究所的Nir Gov能够建立了一个系统的数学模型，用于运行模拟。

Montell的儿子是皮克斯动画工作室的一名技术总监，他随后能够将数学模型的结果叠加到卵室的3D再现中。结果支持了这样一个假设，即细胞间的额外空间创造了一条最佳路径。

为了确定细胞的几何结构影响了边缘细胞的路径，该论文的另一位主要作者、Montell实验室的博士生Xiaoran Guo观察了有31个保姆细胞的变异卵室（通常是15个保姆细胞）。在这些更拥挤的情况下，边缘细胞仍然选择一条穿过细胞连接最多的区域，而不是卵室的物理中心。

“组织的几何形状创造了一条最小阻力的中心路径，它提供的方向信息与化学引诱剂提供的信息同样重要，”Montell说。15年来，化学信号被认为是唯一的指导线索。

在旅行中，边缘细胞通过延伸细胞膜的小突起来探索周围环境，这些突起的大小与保姆细胞之间的间隙大小大致相同。此外，保姆细胞与蛋白质在接触的地方被压缩在一起。通过穿过几个细胞交汇处的缝隙，边界细胞不需要打破所有这些束缚就可以溜过去。

研究结果表明，科学家需要考虑物理环境对细胞通过狭窄空间迁移的各种情况的影响；例如，大脑的发育或免疫细胞通过淋巴结和肿瘤的运动。

“让免疫细胞进入肿瘤可能是一个挑战，也许其中一部分是组织几何学的挑战，”Montell说。“谁会想到我们真正需要做的也许是松动肿瘤以帮助免疫细胞进入。”

“这些发现为我们思考细胞被什么吸引以及它们如何运动的方式增加了一个新的概念。”

原文检索：Tissue topography steers migrating Drosophila border cells

（生物通：伍松）