厦门大学学者Cell子刊首次揭示手足口病主要病原体中和表位结构信息

　　

厦门大学夏宁邵教授团队在《细胞》子刊《细胞•宿主与微生物》（Cell Host & Microbe）上在线发表题为“Identification of antibodies with non-overlapping neutralization sites that target coxsackievirus A16”的研究论文。该研究首次揭示了手足口病主要病原体柯萨奇病毒A组16型（CVA16）三种衣壳颗粒形式与三种不同类型的治疗性中和抗体的全面相互作用细节和非重叠的，阐明了CVA16成熟颗粒是疫苗候选主要保护性免疫原的理论基础，建立了可指导疫苗研制的免疫原特异检测方法，为CVA16疫苗及抗病毒药物研究提供关键基础。

这是夏宁邵教授团队在《自然•通讯》（Nature Communications，2017）、《科学•进展》（Science Advances，2018）和《自然•微生物学》（Nature Microbiology，2019）上发表手足口病重要病原体CVA6、CVA10和EVD68研究论文后的又一项关于肠道病毒的重要研究成果，为深入认识肠道病毒的组装、感染和中和机制，以及新型疫苗和治疗药物的研发奠定了重要理论基础。

手足口病（Hand, Foot and Mouth Disease，HFMD）是一种由人肠道病毒引起的全球性传染病，主要发生于5岁以下的婴幼儿。我国自2008年安徽省阜阳市爆发大规模儿童HFMD疫情以来每年仍持续发生HFMD疫情，截至2019年底累计报告病例数超过2,200万，死亡约3,700人，发病数和死亡病例数均居我国丙类传染病首位。

柯萨奇病毒A组16型（CVA16）和肠道病毒71型（EV71）是导致我国HFMD的最主要病原体。CVA16感染可引起HFMD和疱疹性咽峡炎等自限性疾病，部分患者可出现无菌性脑膜炎、脑干脑炎、弛缓性麻痹、心肌炎和肺炎等严重并发症，甚至可导致死亡，具有较严重的危害性。疫苗是控制HFMD流行的重要手段。目前已上市的EV71灭活疫苗不能预防CVA16等其它型别肠道病毒导致的感染，CVA16疫苗是当前HFMD疫苗的研究重点。

然而研究显示，EV71疫苗的研究经验并不能完全适用于CVA16，CVA16疫苗株的免疫原性和广谱中和能力与病毒复杂的颗粒结构特征密切相关。由于对CVA16的免疫优势和广谱中和表位与中和抗体免疫保护机制，及其与不同类型病毒颗粒的关系缺乏清晰和系统的认识，CVA16疫苗的研制面临很大困难。

该研究系统阐释了CVA16主要中和表位的精确特征，发现了与CVA16疫苗免疫原性和交叉中和能力相关的关键的免疫优势和广谱中和表位，阐明了CVA16成熟颗粒是疫苗主要保护性免疫原的理论依据，建立了疫苗主要保护性免疫原的特异检测方法，可为CVA16疫苗和特异性治疗药物的研究提供关键基础。研究发现了三株具有不同特性的CVA16单克隆中和抗体（18A7、14B10和NA9D7），18A7可结合CVA16三种不同病毒颗粒成熟颗粒（Mature virion）、脱衣壳中间态（A-particle）和空心颗粒（Empty particle），而NA9D7和14B10特异结合CVA16成熟颗粒。

研究应用冷冻电镜技术分析上述中和抗体与不同病毒颗粒类型的免疫复合物并揭示了结合表位的精确信息，发现18A7、14B10和NA9D7分别识别病毒的五倍轴、三倍轴和二倍轴位置，对应的表位空间上互不重叠。进一步分析显示，14B10和NA9D7结合表位具有高度保守性，18A7表位保守性较差，特异拥有14B10和NA9D7保守表位的成熟颗粒的免疫原性和广谱中和性能优于失去上述表位的空心颗粒。研究明确了CVA16成熟颗粒为疫苗主要保护性免疫原的科学理论依据，并设计了基于抗体结合特异性的免疫分析方法，可用于指导疫苗免疫原设计和疫苗抗原的质量控制。

这些发现进一步丰富了小RNA病毒的结构信息及抗病毒作用机制的病毒学理论，也证明了通过建立并分析可全面覆盖病毒颗粒主要结构域的中和表位信息对于准确鉴定病毒主要保护性免疫原的重要性，可为其它重要病毒的疫苗设计提供指导。

夏宁邵教授、李少伟教授、程通副教授和美国加州大学洛杉矶分校纳米系统研究所Z. Hong Zhou（周正洪）教授为该论文的共同通讯作者。博士生何茂洲、徐龙发博士后、郑清炳高级工程师、博士生朱瑞和尹志超为该论文共同第一作者。该研究获得了国家自然科学基金、新药创制国家科技重大专项、传染病防治国家科技重大专项和美国国立卫生研究院基金的资助。

原文标题：

 

https://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(20)30042-1