Nature Biotechnology：为CAR-T细胞疗法加个开关

　　

路德维希癌症研究中心（Ludwig Cancer Research）的研究人员近日设计出一种新型的嵌合抗原受体（CAR）T细胞，可以根据需要打开和关闭。这就像给传统的CAR-T系统加了一个开关，可以避免患者发生失控的免疫反应。这项成果于2月3日发表在《Nature Biotechnology》杂志上。

“我们希望开发一种方法，能够在患者发生不良反应时抑制CAR-T细胞疗法，”路德维希癌症研究所洛桑分所的所长George Coukos谈到。“为此，我们设计了可通过小分子可逆灭活的CAR-T细胞，这些小分子可以全身给药并迅速起作用。”

CAR-T疗法的原理大家都清楚，是从癌症患者身上分离出免疫T细胞，利用基因工程技术为T细胞引入一个能够识别肿瘤细胞并同时激活T细胞的嵌合抗体，然后将扩增好的CAR-T细胞回输到患者体内。

这些细胞免疫疗法已被批准用于治疗某些血液癌，科学家希望将其应用在实体瘤的治疗。不过这种治疗有很大的风险。CAR-T细胞无意间会引发级联的全身性免疫反应，称为细胞因子释放综合征，从而引起严重的副作用。

为了构建带开关的CAR-T系统（STOP-CAR-T），研究人员将CD3-ζ激活结构域粘附在一个分子上，将抗原检测部分粘附在另一个分子上。为了让两条链连在一起，他们将两种蛋白质的相互作用结构域融合在每条链中，这些蛋白质在细胞内自发形成配对。他们还确保这种结合可通过现有的小分子来破坏。

通过细胞培养物的体外实验，研究人员证实了这种针对前列腺癌抗原的CAR-T系统的效果与传统的CAR-T系统相同，并可以通过类似药物的分子来关闭。然后，他们在小鼠中培养表达该抗原的肿瘤，并表明两种类型的CAR-T细胞都可以减缓肿瘤的生长，但只有STOP-CAR-T系统的作用可通过小分子来消除。

共同通讯作者、路德维希癌症研究所洛桑分所的Melita Irving表示：“这实际上表明，我们原则上能够直接控制患者体内STOP-CAR-T细胞的活性。”

研究人员目前正在开发一种可通过获批药物来控制的STOP-CAR-T系统，并通过各种方式调整该系统，看看是否能够降低控制细胞所需的药物量。

Coukos表示：“这项工作本身及其潜力确实令人兴奋，但我认为，这也说明了多学科合作可带来重大的科学突破。与洛桑联邦理工学院（EPFL）及其他伙伴合作，我们希望尽快为癌症患者带来STOP-CAR-T治疗。”（生物通 薄荷）

原文检索

Giordano-Attianese, G., Gainza, P., Gray-Gaillard, E. et al. A computationally designed chimeric antigen receptor provides a small-molecule safety switch for T-cell therapy. Nat Biotechnol (2020). https://doi.org/10.1038/s41587-019-0403-9