大浪淘沙,经过时间的验证,多篇论文发现对COVID-19真正有效的药物

【字体: 时间:2020年03月24日 来源:生物通

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  “我们已经使用remdesivir在冠状病毒中做了很多工作,但是最大的问题是:我们在SARS,MERS和MHV中产生的所有数据,我们的模型冠状病毒数据,都能实际转化,用于这种新病毒吗? ”

  

Remdesivir可以组阻止MERS和SARS病毒中的RNA复制机制,那它可以击退SARS-CoV-2吗?

据The Scientist报道,有针对性的药物开发需要花费数年时间,但是当大流行病疫情出现时,科学家和临床医生会尝试利用治疗其他疾病的药物。

目前COVID-19疫情肆虐,为了阻挡这种疾病的侵袭,科学家们迅速部署了许多抗病毒药物,随着时间的推移,他们的研究数据不断涌现。到目前为止,现有抗病毒药物的试验主要集中在洛匹那韦-利托那韦的药物组合上,这是两种获得美国食品和药物管理局(FDA)批准的HIV蛋白酶抑制剂,此外还有Remdesivir,这种药物是为治疗埃博拉病毒而开发的,尚未获得FDA批准。

但是从最前沿报告的研究结果来看令人失望。3月18日发表的一项关于在中国武汉住院的199例COVID-19成年人患者,通过洛匹那韦-利托那韦治疗的随机试验结果显示,在接受药物联合治疗的患者中,临床上并没有比安慰剂更有效的疗效出现,该发现与今年1月发表的一项研究一致,后者研究显示,洛匹那韦-利托那韦和干扰素-β的组合不能减轻肺损伤,实验通过中东呼吸综合征(MERS)小鼠模型,结果表明仅能适度降低肺中的病毒水平。

在同一项研究中,Remdesivir在抑制动物细胞培养中引起MERS的冠状病毒,改善动物呼吸道症状方面要好得多,这表明它可能是治疗SARS-CoV-2的更好选择。

洛匹那韦和利托那韦都是专为治疗HIV而开发的蛋白酶抑制剂。而Remdesivir是广谱抗病毒药。它最初是为治疗埃博拉病毒而开发的,但它是一种模仿腺苷的核苷酸类似物,腺苷是任何RNA病毒基因组的组成部分之一。艾伯塔大学的生物化学家MatthiasGötte说,充当核苷酸类似物的药物会干扰RNA依赖的RNA聚合酶,RNA聚合酶是病毒用来复制其基因组的酶。 “如果以这种酶为靶标,则病毒将无法再复制,因此从一开始就是一个非常合乎逻辑的靶标。”

Remdesivir由制药公司吉利德(Gilead)生产,在中国和美国各地进行了三项正在进行的COVID-19临床试验。美国的医生还根据美国食品药品监督管理局(FDA)的使用政策对患者进行了治疗,虽然目前尚不清楚这是由于Remdesivir治疗治愈的,还是其他的原因,但至少有一名患者康复了。

Remdesivir研究也显示了在实验室中使冠状病毒失效的前景。范德比尔特大学的Mark Denison和北卡罗来纳大学教堂山分校的Ralph Baric领导的研究人员于2017年发现,Remdesivir(当时称为GS-5734)可以抑制冠状病毒的复制,这种病毒会引起人肺细胞中严重的急性呼吸系统综合症(SARS)和MERS。作者还发现,该药物在SARS小鼠模型中降低了病毒载量并改善了呼吸功能。一年后,同一研究小组的成员发表了另一项研究,表明Remdesi的vir有效性依赖于具有完整的RNA依赖性RNA聚合酶的冠状病毒。

“我们正在寻找可以广泛抑制冠状病毒的化合物,如果不是冠状病毒中最保守的蛋白质,则RNA依赖性RNA聚合酶肯定是前两个,因此使其成为广谱抗病毒药物的理想靶标。”Götte及其同事于2月24日发表在《生物化学杂志》上的新工作表明,他们称为类似抑制剂的药物通过延迟的RNA链终止对MERS冠状病毒聚合酶产生这些作用。这意味着当病毒聚合酶掺入类似物而不是天然核苷酸时,它会再添加三个核苷酸,然后终止。如果无法复制其基因组,则该病毒将无法繁殖,使宿主生病。他们假设多余的三个核苷酸可以保护药物免受冠状病毒核酸外切酶的切除。

在同一研究中,研究人员还发现,MERS聚合酶以比天然核苷酸更高的频率掺入了模拟物。这与埃博拉病毒聚合酶相反,他们在2019年表明选择三磷酸腺苷的频率约为Remdesivir的四倍。

“使用抑制剂代替天然抑制剂的次数越多,有效抑制的机会就越大。抑制的先决条件是抑制剂需要进入新合成的RNA中,而且这些MERS聚合酶不能真正区分天然对应物和抑制剂,这是一个优势,”Götte解释说。

他的团队已经开始研究SARS-CoV-2聚合酶如何与药物相互作用。这项工作,加上来自其他组的动物和细胞培养研究表明,Remdesivir可以有效抑制MERS,这让研究人员感到“谨慎乐观”,认为Remdesivir可以用于SARS-CoV-2,但仍然存在许多悬而未决的问题。其他科学家也已开始研究Remdesivir对SARS-CoV-2的作用。此前在2月4日发表在《细胞研究》上的一篇通讯文章中,研究人员发现Remdesivir阻止了猴和人细胞中冠状病毒的感染。

“我们已经使用remdesivir在冠状病毒中做了很多工作,但是最大的问题是:我们在SARS,MERS和MHV中产生的所有数据,我们的模型冠状病毒数据,都会实际转化,用于这种新病毒吗? ”目前细胞研究研究有了积极结果,“但是对于动物是否有效,以及最终对人是否有效,我们仍然必须进行实验。”

(生物通)

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