治疗新冠肺炎(COVID-19),哪些药物最有潜力?

【字体: 时间:2020年03月25日 来源:生物通

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  除了开发疫苗,各国科研人员也在加紧开发有效的治疗方法。重新研发一款安全有效的药物是相当耗时的,对于突发的疫情,老药新用也许可解燃眉之急。

  

目前,新冠肺炎(COVID-19)疫情在全球呈现迅速蔓延之势,中国境外的确诊病例数激增。根据美国约翰•霍普金斯大学发布的实时统计数据,截至北京时间3月23日7时,全球新冠肺炎确诊病例突破33万例,累计达到331273例。

尽管不断跳动的病例数字让人担忧,但各种疗法和疫苗的开发也令人鼓舞。3月16日,由美国国立过敏与传染病研究所(NIAID)和Moderna公司共同开发的候选疫苗mRNA-1273已正式开始人体临床试验。

不过,COVID-19疫苗真正面世,恐怕还要很长一段时间。世界卫生组织总干事谭德赛曾经表示:“首款新冠病毒疫苗有望在18个月内准备就绪。” H.C. Wainwright的资深医药分析师Raghuram Selvaraju博士估计,完成COVID-19疫苗的临床开发大约需要18-24个月。

除了开发疫苗,各国科研人员也在加紧开发有效的治疗方法。重新研发一款安全有效的药物是相当耗时的,对于突发的疫情,老药新用也许可解燃眉之急。于是,对抗SARS、MERS、埃博拉病毒和艾滋病毒的抗病毒药物都成为人们测试的目标。比如,吉利德科学公司的瑞德西韦(remdesivir)已在中国开启三期临床试验;而磷酸氯喹这种抗疟疾药物也对新冠肺炎有一定的治疗效果。

在此,我们总结了全球各大机构和药厂开发的COVID-19疗法。

1. Remdesivir(瑞德西韦,GS-5734)

制造商:吉利德科学(Gilead Sciences)

类型:核苷酸类似物前药

现状:根据《新英格兰医学杂志》1月底发布的病例研究,美国首例新型冠状病毒肺炎患者在使用瑞德西韦后获得了奇迹般的治疗效果,引发全球高度关注。受这个消息鼓舞,2月初中日友好医院的王辰、曹彬团队在武汉市金银潭医院宣布启动瑞德西韦的双盲临床试验,以评价瑞德西韦在治疗新冠肺炎上的有效性和安全性。中科院武汉病毒所等机构的研究人员2月初在《Cell Research》上发文称,瑞德西韦和磷酸氯喹在体外控制新冠病毒感染上很有效。

美国国家卫生研究院在2月25日宣布,已在美国内布拉斯加大学医学中心启动瑞德西韦的临床试验。日前又有美国媒体报道,使用瑞德西韦在日本治疗14名“钻石公主号”游轮上感染SARS-CoV-2的美国患者后,大部分患者康复。

2. Kaletra/Aluvia(商品名:克力芝;lopinavir/ritonavir,洛匹那韦/利托那韦)

制造商:艾伯维(AbbVie)

类型:HIV-1蛋白酶抑制剂,与其他抗逆转录病毒的药物联合使用,可治疗14岁以上儿童及成人的HIV-1感染。

现状:随着新冠肺炎疫情的暴发,抗艾滋病毒药物克力芝意外走红。艾伯维正与全球范围内选定的卫生当局和机构合作,以确定洛匹那韦/利托那韦对COVID-19的抗病毒活性以及疗效和安全性。该公司也向中国的卫生部门捐赠了价值1000万元人民币的克力芝,以帮助中国抗击新型冠状病毒。国家卫健委在1月份将洛匹那韦/利托那韦纳入了《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第四版)》。

河南省卫健委在1月31日宣布,三例确诊为新型冠状病毒感染的患者在服用克力芝后康复。中山大学医学院郭旭舜团队发文称,克力芝对新冠肺炎的治疗作用可能主要是由于利托那韦对冠状病毒内肽酶C30的抑制作用。泰国团队给患者早晚各服2粒洛匹那韦/利托那韦+2粒奥司他韦,48小时后患者病情迅速好转。

3. Arbidol(阿比朵尔,umifenovir)

制造商: Pharmstandard

类型:膜融合抑制剂,主要适应症是流行性感冒

现状:2月4日,李兰娟团队发布了体外细胞试验的结果,表明阿比朵尔能够有效抑制新型冠状病毒。如今,阿比朵尔已经纳入了《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》。Pharmstandard正在开展临床试验,以评估阿比朵尔作为单一疗法以及组合疗法的治疗效果。ClinicalTrials.gov上列出了包含阿比朵尔在内的六项试验。

目前,瑞金医院正在开展阿比朵尔的单药治疗临床试验(NCT04260594),以评估盐酸阿比朵尔治疗新冠肺炎的有效性和安全性。同时,多家医院也在研究包括阿比朵尔在内的组合疗法,包括广州市第八人民医院(NCT04252885)、温州医科大学附属第二医院(NCT04273763)、浙江大学医学院附属第一医院(NCT04261907)等。

4. Chloroquine phosphate(磷酸氯喹)

制造商:拜耳及众多国内制造商

类型:氯喹的磷酸盐,一种具有抗疟疾和抗发炎特性的化合物,以往用于疟疾的治疗。

现状:中科院武汉病毒所等机构的研究人员2月初在《Cell Research》上发文称,瑞德西韦和磷酸氯喹在体外控制新冠病毒感染上很有效。2月17日,科技部生物中心副主任孙燕荣表示,基于前期临床机构所开展的临床研究,结果可以明确磷酸氯喹治疗新冠肺炎具有疗效。之后,磷酸氯喹被纳入《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)》。

3月16日,澳大利亚昆士兰大学的研究人员表示,氯喹和克力芝能够有效地消灭新型冠状病毒。他们预计在3月底前进行大规模的临床试验,并通过将两种药物进行结合,提高药效。拜耳中国向中国红十字基金会捐赠总值1100万元人民币的急需医疗物资及资金,专项用于支援武汉新型冠状病毒感染肺炎疫情的防控工作。此外,拜耳集团位于巴基斯坦的子公司紧急调配了30万片Resochin®(磷酸氯喹片)运到中国,予以免费供应。

5. Ganovo®(戈诺卫)以及ASC09

制造商:Ascletis Pharma(歌礼制药)

类型:戈诺卫是丙肝病毒蛋白酶抑制剂,ASC09是HIV蛋白酶抑制剂

现状:2月初,歌礼制药公司表示正在与相关医疗机构和研究人员沟通,积极协助相关医疗机构和研究人员申请由研究人员发起的相关新型冠状病毒感染患者的临床试验,以评估ASC09复方片和利托那韦用于COVID-19治疗的效果。

3月11日,歌礼制药宣布,所有11例接受口服戈诺卫®联合利托那韦治疗的患者均已达到国家卫健委发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)》的出院标准后出院。这项小样本临床试验(NCT04291729)由南昌市第九医院发起。

目前,同济医院正在一项临床试验中,评估ASC09/奥司他韦、利托那韦/奥司他韦以及单独使用奥司他韦的效果(NCT04261270)。另外,浙江大学医学院附属第一医院也在比较ASC09/利托那韦和洛匹那韦/利托那韦对于新冠肺炎确诊病例的疗效及安全性(ChiCTR2000029603)。

6. Favipiravir(法匹拉韦)

制造商:日本富士胶片和浙江海正药业

类型:广谱抗病毒剂,可选择性地抑制RNA病毒的RNA依赖性聚合酶

现状:日本厚生劳动大臣加藤胜信2月22日表示,日本正在研究使用抗流感药物“Avigan”(法匹拉韦)来治疗新冠肺炎患者,它对至少两个医疗机构的轻症或无症状病例有效。2月15日,浙江海正药业的法匹拉韦(又称法维拉韦)获批上市。

根据科技部生物中心主任张新民3月17日在新闻发布会上的介绍,法匹拉韦已完成临床研究,显示出很好的临床疗效。深圳市第三人民医院开展了法匹拉韦联合干扰素治疗新冠肺炎有效性和安全性研究。在病毒核酸转阴方面,与对照组相比,法匹拉韦治疗组患者转阴时间中位值明显缩短。武汉大学中南医院的临床研究结果显示,采用了法匹拉韦的试验组在治疗新冠肺炎的疗效方面显著优于对照组。

科技部方面表示,鉴于法匹拉韦安全性好、疗效明确、药品可及,经过科研攻关组组织专家充分论证,已正式向医疗救治组推荐,建议尽快纳入诊疗方案。3月23日,意大利药监局已批准法匹拉韦的临床试验。

7. Prezcobix(darunavir/cobicistat)

制造商:西安杨森(强生)

类型:HIV蛋白酶抑制剂

现状:1月29日,强生公司表示已向上海市公共卫生临床中心和武汉大学中南医院捐赠了300盒艾滋病药物Prezcobix,并向中国疾病预防控制中心捐赠了50盒药物,以帮助筛选出对抗SARS-CoV-2的药物。上海市公共卫生临床中心的一项临床研究正在评估Prezcobix(NCT04252274),而武汉大学中南医院的临床研究将评估Prezcobix或克力芝与胸腺肽a1联合治疗的效果(ChiCTR2000029541)。

8. Tocilizumab(托珠单抗,商品名: Actemra)

制造商:罗氏(Genentech和中外制药)

类型:靶向白介素6的人源化单克隆抗体

现状:3月4日,国家卫健委医政医管局正式下发《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》,提出“增加‘托珠单抗’用于免疫治疗”。据介绍,托珠单抗对部分IL-6水平较高的新冠肺炎病人可能有一定的疗效。一般来说,轻症病人没有必要使用托珠单抗。

根据中国临床试验注册中心的资料,Actemra正在两项活跃的中国临床研究中作为COVID-19治疗药物进行研究:1. 北京大学第一医院正在一项150名患者的临床试验中评估Actemra与法匹拉韦的组合疗效(ChiCTR2000030894)。2. 中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)正开展一项仅对 Actemra进行评估的试验(ChiCTR2000029765)。

罗氏集团成员Genentech正在与FDA和生物医学高级研究与开发管理局(BARDA)合作进行一项名为COVACTA的随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验,以评估其上市的关节炎药物Actemra®作为重症COVID-19肺炎住院成人患者的静脉注射治疗药物(加标准护理)的安全性和有效性。该试验计划将于4月初开始招募包括美国在内的全球约330名患者。

9. Sarilumab(商品名:Kevzara®)

制造商:再生元制药(Regeneron Pharmaceuticals)和赛诺菲(Sanofi)

类型:白介素6受体拮抗剂,2017年获美国FDA批准上市,用于类风湿关节炎的治疗

现状:3月17日,赛诺菲与再生元联合宣布已启动了一项II/III期临床试验,旨在评估其类风湿关节炎药物Kevzara治疗COVID-19重症患者的效果。这一多中心、随机双盲的临床试验将由两个部分构成,预计最多招募400例患者。

该试验的第一部分将从疫情爆发地之一的纽约医疗中心开始,覆盖全美16个临床试验中心,旨在评估Sarilumab对重症COVID-19患者发烧和补充氧气需求的影响。第二部分将扩大研究规模,旨在评估其长期治疗获益的改善,包括防止患者死亡,降低机械通气、补充氧气以及住院的需求。该项目由再生元负责美国境内的临床试验,由赛诺菲领导美国境外的全球试验。

10. Galidesivir(BCX4430)

制造商:Biocryst

类型:核苷RNA聚合酶抑制剂,旨在破坏病毒复制过程

现状:Biocryst于3月5日表示,它正在与美国公共卫生当局进行积极对话,讨论galidesivir是否可用于COVID-19的治疗和预防。这种药物在临床前研究中表现出对20多种RNA病毒的广谱活性,包括SARS和MERS。它目前正用于黄热病的II期临床试验。

11. 抗体鸡尾酒疗法

制造商:Regeneron Pharmaceuticals(再生元制药)、

类型:中和性单克隆抗体的组合

现状:再生元于3月17日宣布在开发针对COVID-19的抗体鸡尾酒疗法方面取得了进展,并表示已从其VelocImmune小鼠和COVID-19康复患者中分离出数百种中和病毒的人源化抗体。再生元表示,它将“基于效力及与SARS-CoV-2刺突蛋白的结合能力,以及其他所需的质量” ,从这些候选抗体中选择两种抗体作为“鸡尾酒”疗法。它的目标是在夏季结束前每月产生数十万剂预防性剂量,并在夏季开始时进行小样本量的初步临床试验。

12. 单克隆抗体

制造商:Eli Lilly(礼来)和AbCellera

类型:治疗和预防COVID-19的抗体

现状:礼来和AbCellera在3月13日表示,他们将合作开发新冠肺炎的疗法,他们的目标是在四个月内获得一种对抗SARS-CoV-2病毒的单克隆抗体。抗体平台AbCellera获得了首批美国新冠肺炎康复者的血液样本,从而进入了对抗新冠病毒的研发竞赛当中。最终,AbCellera筛选确定了大约500个完全人源抗体序列。

AbCellera和礼来承诺平均分摊初始的开发成本。除此以外,礼来将接管候选药物开发进程,并加速其开发、制造和监管机构谈判流程。礼来表示,一般而言,一项新的治疗性抗体项目可能需要数年时间进入临床,但两家公司的目标是在未来四个月内对患者进行新疗法的测试。

13. CYNK-001

制造商:Celularity & Sorrento Therapeutics

类型:自然杀伤(NK)细胞疗法

现状:1月30日,Sorrento制药公司与Celularity细胞治疗公司宣布启动临床合作,将名为CYNK-001的自然杀伤细胞(NK细胞)疗法的用途扩展到治疗和预防冠状病毒感染,尤其是新型冠状病毒(SARS-CoV-2)。2月27日,Celularity表示抗COVID-19的构建内已在数周内生成,其DAR-T和DAR-NK细胞将很快用于抗COVID-19的活性测试。

14. RYONCIL™(Remestemcel-L)

制造商:Mesoblast

类型:同种异体间充质干细胞(MSC)产品,目前正在等待FDA审批

现状:Mesoblast于3月10日表示,正在与政府及监管机构、医疗机构和生物制药公司进行积极讨论,以评估将其remestemcel-L用于COVID-19引起的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者的计划。

该公司引用了2月份发表的一项临床研究报告,该报道称,对于所有7例严重的COVID-19肺炎患者,同种异体MSC治愈或明显改善了治疗效果。Mesoblast还引用了一项针对60例慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的分析,显示炎症生物标志物明显减少。相同的炎症生物标志物在COVID-19中也升高。

15. APN01

制造商:APEIRON Biologics

类型:重组人血管紧张素转化酶2(rhACE2),用于治疗急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征和肺动脉高压

现状:总部位于维也纳的APEIRON于2月26日在广州启动了一项临床试验试点项目,旨在评估APN01作为SARS-CoV-2严重感染患者的治疗方法。这项随机无盲试验将招募24名新冠肺炎患者,展开为期7天的临床试验。若疗效乐观,将扩大临床试验规模至200名患者。

以上只是列举出一部分疗法,还有更多的疗法正在开发或试验中。现有的选择可不少,不过,正如《新英格兰医学杂志》的编辑Lindsey Baden所说:“我们需要开展实效性研究,以找出应用这些药物的最佳方法,确定正确的给药剂量,给药的病程时机,显示疗效的适当条件,以便了解哪些方法有效,然后才能真正地推广这些治疗策略。”

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