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用“芯”看遗传——UPD产生机制大揭秘

【字体: 时间:2020年04月01日 来源:赛默飞世尔科技

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  染色体微阵列芯片(CMA)已成为遗传病临床诊断的重要工具之一,除可发现全基因范围内的拷贝数(CNV)变异,还可以发现基因组中纯合子状态区段ROH (regions of homozygosity) 。ROH描述的是基因组一段区域内SNP只有纯合子而没有杂合子的状态;发生ROH的区段,其拷贝数可以是1拷贝,2拷贝,3拷贝,甚至更多。

染色体微阵列芯片(CMA)

染色体微阵列芯片(CMA)已成为遗传病临床诊断的重要工具之一,除可发现全基因范围内的拷贝数(CNV)变异,还可以发现基因组中纯合子状态区段ROH (regions of homozygosity) 。ROH描述的是基因组一段区域内SNP只有纯合子而没有杂合子的状态;发生ROH的区段,其拷贝数可以是1拷贝,2拷贝,3拷贝,甚至更多。拷贝数为1的ROH,又称为 LOH(loss of heterozygosity),其最初是在肿瘤研究中发现由于缺少一个拷贝,区域内整体呈纯合状态,后来LOH的概念被泛指到遗传病中;拷贝数为2的ROH,又称之为中性拷贝数的ROH,其产生涉及血系同源 IBD (identity by descent),近亲婚配以及UPD等原因。

近亲婚配会造成多条染色体产生ROH区段,通过计算常染色体中ROH的比例可以推测父母的近亲关系。IBD及UPD产生的ROH区段通常仅涉及单条染色体,但IBD现象产生的ROH并不会导致印记基因异常,因此在临床中需要与UPD进行区分。通过家系SNP连锁,STR分析或甲基化检测,可进行有效区别。下例中的先证者为PWS患儿,父母均正常。经CMA检测发现15q23-q26存在大片段ROH,然而其并没有出现在PWS的基因印记区域, 后经家系SNP连锁分析发现,该患儿15号染色体为整条母源UPD。


上图:依次为父,母,先证者的Allele Difference图,先证者15q23-q26存在27M的ROH区段。

下图:家系连锁分析发现先证者为15号染色体整条母源UPD 。蓝色--基因型纯合子比例;红色--孟德尔遗传错误比例;黑色--基因型与母源相同比例;绿色--基因型与父源相同比例。

UPD带来的不良影响

单亲二体(Uniparental disomy,UPD)指一对同源染色体或染色体的部分区段起源于双亲中的一方。按其来源可分为单亲同二体(isodisomy,isoUPD)和单亲异二体 (heterodisomy,hetUPD)。

据估计在活产婴儿中染色体发生UPD现象约为1∶3500 [KAZUKI YAMAZAWA,2010]。一些染色体的UPD不会对个体产生不良影响,然而某些特定的染色体,UPD可通过基因组印迹障碍导致疾病的发生。当UPD出现在基因印记区域时,子代可能会遗传两个均有表达活性的等位基因,也可能遗传两个表达沉默的等位基因,从而导致基因剂量表达异常。有趣的是这些印记基因疾病多以成对的方式出现,如15q11q13 PWS mat / AS pat;14q32 TS mat / KOS pat;11p15.5 SRS mat / BWS pat,详见基因印记综合征列表。

此外,在单亲二体病例中,常染色体隐性遗传基因发生纯合变异的可能性大大增加,迄今为止已有50多例由单亲二体所致隐性疾病患者的报道。UPD首次在人类中被发现,便是基于一个患有囊性纤维化(cystic fibrosis, CF)的儿童病例,该患儿发病是由于7号染色体的两个拷贝均遗传自母亲携带CF基因缺陷的等位基因 [Spence等,1988]。值得注意的是,这名患儿还有身材矮小和身体不对称等临床表型,这些均提示可能存在Silver-Russell综合征,然而在当时基因组印记的观点尚未被广泛接受。

UPD的产生机制

UPD的产生机制主要有单体拯救,受精后分裂错误,三体拯救及配子互补等。依据不同的产生机制,可以形成完全性或嵌合性的整条、区段及全基因组单亲二体。完全性的GWUPD是无法正常发育,在早孕期自然流产,如完全性葡萄胎(complete mole)。而嵌合性的GWUPD是可以存活到成年,且由于不同的嵌合比例关系,其临床症状程度也表现不一。

UPD病例分享

近日一例罕见的父源性嵌合全基因组单亲二体(genome-wide uniparental disomy GWUPD)病例被确诊。患者为7岁“女孩”智力发育迟缓,双侧上肢长度不对等, 经CMA检测提示患者为嵌合全基因组UPD,STR家系分析提示嵌合体为父亲来源。推测其产生机制为父亲基因组DNA联会交换后,减数分裂I错误产生未分离配子或双精子与正常卵子受精,后经三体及单体拯救机制形成嵌合全基因组单亲二体。GWUPD的病例非常罕见,全球仅约20例文献报告,其临床表现主要呈现BWS (Beckwith–Wiedemann syndrome)综合征的特点,包括偏侧发育过度,胰岛功能亢进,部分患者同时伴有AS(Angelman syndrome)或KOS( Kagami-Ogata syndrome)等其它印记综合征特点。


图A:先证者外周血 CMA 全基因组图, 拷贝数 CNV 除性染色体异常外,常染色体拷贝数正常;等位基因 Allele 出现四条或五条线,提示为全基因组嵌合体. 外周血核型结果46XX(40)/46XY(10).


图B:家系 STR 分析显示嵌合体来源于父亲。3p12.1 及 4p15.1 的 STR 探针峰均显示比例为1(父):2 (父):1(母);1p21.1 的 STR 探针峰比例显示为 3 (父):1(母)


图C:推测其产生机制为父亲基因组 DNA 联会交换后,减数分裂 I 错误产生未未分离配子或双精子与正常卵子受精,后经三体拯救和单体拯救机制形成正常细胞与父源全基因组UPD 细胞的嵌合体。

嵌合性的整条或区段式的UPD在临床中也时常发现,下面两例均为产前诊断时发现的异常病例。由于其不符合软件数学模型设置,在ChAS软件中不会产生相应报告提示,需要特别注意,以免漏诊。


上图:因羊水过多,胎儿偏大,行CMA检测发现为11号染色体P臂嵌合UPD。

下图:因胎儿室间隔缺损,行CMA检测发现为15号染色体嵌合UPD。

UPD可能产生机制[KAZUKI YAMAZAWA,2010]

基因印记综合征表

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