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聚焦新冠病毒入侵人体的全过程,寻找潜在药物靶点

【字体: 时间:2020年05月13日 来源:生物通

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  面对突如其来的疫情,全球科学界迅速应对、通力合作,在短短几个月内取得了很大进展。到3月份,研究人员已经发表了1,000多个SARS-CoV-2基因组。如今,他们还解析了几种关键蛋白质的晶体结构,包括刺突蛋白、RNA复制相关蛋白和两种病毒蛋白酶。在此,我们将聚焦COVID-19的病毒感染通路,重点介绍新药和疫苗的靶点。

自从2019年12月发现新型冠状病毒(SARS-CoV-2)以来,这种病毒引起的新冠肺炎(COVID-19)已经在全世界造成了巨大影响。截至2020年5月10日,新型冠状病毒已经感染了400万人,并夺走了近28万人的生命。

面对突如其来的疫情,全球科学界迅速应对、通力合作,在短短几个月内取得了很大进展。到3月份,研究人员已经发表了1,000多个SARS-CoV-2基因组。如今,他们还解析了几种关键蛋白质的晶体结构,包括刺突蛋白、RNA复制相关蛋白和两种病毒蛋白酶。在此,我们将聚焦COVID-19的病毒感染通路,重点介绍新药和疫苗的靶点。


(图片来自R&D Systems)

宿主细胞的识别和结合

新型冠状病毒与SARS病毒有许多共同之处。嵌在病毒脂质包膜上的刺突糖蛋白(S)识别人宿主细胞的受体ACE2。同时,研究发现病毒也可以通过CD147受体入侵宿主细胞。与受体结合后,刺突蛋白被某些蛋白酶切割,以便与宿主细胞的膜融合。对于SARS-CoV-2,执行此任务的蛋白酶是TMPRSS2和furin。

ACE2(血管紧张素转换酶2):ACE2是一种细胞表面受体和肽酶,能切割血管紧张素II及其他肽激素。ACE2是SARS病毒刺突蛋白的好伙伴,也是SARS-CoV-2进入细胞的受体。稳定表达ACE2的细胞系可被SARS-CoV-2假病毒高度转导,而ACE2抗体的处理可减少病毒进入。这些发现使得ACE2与刺突蛋白的相互作用成为抗病毒治疗的理想靶点。

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TMPRSS2(跨膜丝氨酸蛋白酶2):TMPRSS2是一种可切割ACE2和刺突蛋白的细胞表面蛋白酶。人们认为它对ACE2的切割促进了病毒摄取,而对刺突蛋白的切割则引发了病毒颗粒与细胞膜的融合。最近的研究证实,TMPRSS2酶的活性是SARS-CoV-2感染肺部细胞的必要条件。当细胞经过camostat mesylate(一种在日本获批上市的TMPRSS2抑制剂)处理后,可观察到病毒进入减少。

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Furin(弗林蛋白酶):Furin是一种蛋白酶,可将无活性的蛋白前体切割为生物活性的产物。值得注意的是,它可以切割病毒包膜蛋白,包括HIV、流感病毒、登革热病毒、埃博拉病毒和某些冠状病毒。目前,研究人员已在SARS-CoV-2刺突蛋白的蛋白序列上发现了一个Furin的切割位点。随后,人们提出将Furin抑制剂作为治疗新手段。

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CD147:CD147(也称为Basigin和EMMPRIN)被认为是与SARS-CoV-2的刺突蛋白结合的另一个受体。研究发现,Meplazumab(人源化的CD147抗体)能够竞争性地抑制刺突蛋白与CD147的结合,防止病毒入侵宿主细胞。据报道,SARS-CoV-2也能感染低水平表达ACE2的T淋巴细胞,从而支持CD147作为替代性的进入受体。

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病毒入侵细胞

SARS-CoV-2进入细胞的方式有两种。除了与宿主细胞膜直接融合之外,它还可以通过内吞作用进入细胞。这条路线涉及到参与内体形成的关键蛋白质,如PIKFYVE、TPC2和CTSL等。

PIKFYVE(磷脂酰肌醇激酶):内吞作用是病毒进入宿主细胞的另一种方式,常受到磷酸肌醇(脂类)的调节。PIKFYVE激酶合成了早期内体形成所必需的一类磷酸肌醇。目前已经发现PIKFYVE的活性是SARS-CoV-2通过内吞作用感染人类细胞的必要条件。PIKFYVE抑制剂(apilimod和YM201636)能够显著减少SARS-CoV-2的入侵。

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TPC2(双孔通道蛋白2):TPC2是在溶酶体膜上表达并由磷酸肌醇激活的钙离子通道。研究发现,TPC2在SARS-CoV-2的内吞作用中是必不可少的,因为钙离子通道抑制剂Tetrandrine会阻止病毒入侵细胞。

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CTSL(组织蛋白酶L):组织蛋白酶L是一种pH依赖性的溶酶体蛋白酶,可介导SARS病毒通过内体进入细胞。不久前的研究发现,组织蛋白酶L的抑制剂(E64D和SID 26681509)可减少SARS-CoV-2假病毒的进入。这表明CTSL在SARS-CoV-2进入细胞时起着类似的功能,并有望作为药物靶点。

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V-ATPase(液泡膜H+ ATP酶):V-ATPase作为质子泵,将质子驱动到内体和溶酶体中,从而降低pH值。pH依赖性的蛋白酶(如组织蛋白酶)需要酸性环境才能完成SARS-CoV-2的内吞作用。V-ATPase的抑制剂Bafilomycin A是一种趋溶酶体的药剂。抑制内体酸化的药剂还包括氯化铵和氯喹。

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病毒复制和分泌

在摄入病毒基因组RNA后,多蛋白(polyprotein)和成熟的非结构蛋白(nsp)开始被翻译和加工。之后组装多亚基的复制-转录复合物(RTC),开始转录和合成新的基因组RNA。病毒通过宿主翻译机制产生了所有的蛋白质,其中包膜蛋白(M、E、S)被插入内质网中。内质网-高尔基体中间区域(ERGIC)介导了新的病毒颗粒的组装和成熟,最后通过胞吐作用将其释放。

PLpro(木瓜蛋白酶):冠状病毒的SARS家族表达了木瓜蛋白酶,在三种非结构蛋白(Nsp1、Nsp2和Nsp3)的蛋白水解中起作用。目前人们已经解析出SARS病毒的PLpro晶体结构。他们还通过化合物库的筛选,鉴定出一种强效的SARS病毒PLpro的非共价抑制剂GRL0617。

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Mpro(主要蛋白酶):Mpro(又称3C蛋白酶或3CLpro)负责加工SARS病毒的其他非结构蛋白,包括RdRp以及复制-转录复合物的其他亚基。最近,研究人员已报道了SARS-CoV-2 Mpro的晶体结构,以及阻止其活性的α-酮酰胺抑制剂。据报道,HIV-1蛋白酶抑制剂洛匹那韦(lopinavir)和利托那韦(ritonavir)能够与Mpro的活性位点相互作用。

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RdRp(RNA依赖性RNA聚合酶):冠状病毒的复制-转录复合物(RTC)由多个非结构蛋白亚基组成,包括RNA依赖性RNA聚合酶(nsp12)、RNA解旋酶和5’-三磷酸酶(nsp13)、外切核酸酶ExoN(nsp14)以及滑动钳(nsp7和nsp8)。目前,中国科学家已解析了SARS-CoV-2 RdRp复合物(nsp12-nsp7-nsp8)晶体结构,有望解释候选药物瑞德西韦(remdesivir)的结合和抑制机制。

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病毒引起的免疫反应

越来越多的证据将SARS-CoV-2感染与细胞因子风暴这种威胁生命的并发症联系起来。细胞因子风暴的特征是促炎性细胞因子的过度升高,免疫细胞的过度招募,以及导致组织和器官损伤的全身性炎症。为了应对细胞因子风暴,人们已提出了一种联合治疗方法,不仅仅针对病原体,还要针对免疫反应通路中的关键组分。

细胞因子是介导炎症的小分子蛋白,包括趋化因子、白介素、干扰素和肿瘤坏死因子。目前已发现COVID-19重症患者血浆中的促炎性细胞因子GCSF、IP10、MCP1、MIP1A和TNFα21较高。医生尝试用某些细胞因子的阻断剂(如TNF抗体)进行治疗,以阻断细胞因子风暴。

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