武大学者Cell Stem Cell发现ALKBH5选择性调控白血病干细胞功能的分子机制

研究介绍了ALKBH5选择性调控白血病干细胞功能的分子机制，该研究对于靶向白血病干细胞及急性髓系白血病临床治疗具有重要意义。

　　

武汉大学免疫与代谢前沿科学中心／医学研究院张好建教授研究团队在Cell Stem Cell《细胞•干细胞》发表最新研究成果，介绍了ALKBH5选择性调控白血病干细胞功能的分子机制，该研究对于靶向白血病干细胞及急性髓系白血病临床治疗具有重要意义。

论文题为“Leukemogenic Chromatin Alterations Promote AML Leukemia Stem Cells via a KDM4C-ALKBH5-AXL Signaling Axis”（《染色质改变通过KDM4C-ALKBH5-AXL信号轴促进急性髓系白血病干细胞功能维持》）。张好建为该论文的通讯作者，医学研究院博士研究生王嘉祯、王培培、韩国强和武汉大学口腔医学院博士研究生李一村为该论文的共同第一作者。

急性髓系白血病（AML）是最常见的恶性血液系统肿瘤，起源于正常造血干祖细胞的白血病干细胞。这类细胞具有耐药性，无法被临床常规的化疗手段所清除，是急性髓系白血病发生发展、耐药与复发的主要原因。因此，阐明白血病干细胞特异的功能调控机制，对于靶向白血病干细胞及急性髓系白血病临床治疗具有重要意义。研究团队首先通过组学分析发现，在白血病干细胞发生过程中ALKBH5编码区域的染色质开放性，ALKBH5表达水平升高。同时发现ALKBH5表达与不良预后呈正相关。

研究团队构建了条件性敲除小鼠，利用急性髓系白血病小鼠模型和急性髓系白血病患者来源的PDX模型，发现ALKBH5是维持白血病干细胞功能所必需的，但对正常造血功能无明显影响。进一步研究发现组蛋白去甲基化酶KDM4C通过降低H3K9me3水平来增加ALKBH5基因座的染色质开放性，促进MYB和Pol II的募集来上调ALKBH5的表达。 还发现ALKBH5通过调控下游AXL等mRNA的稳定性来发挥其在白血病干细胞中的功能。

该研究将染色质状态的改变与m6A修饰基因的表达调控联系起来，同时揭示了ALKBH5在选择性地维持AML LSCs功能中的作用及其分子机制，为临床上特异性地靶向LSCs而治愈急性髓系白血病提供了理论基础，具有重要的临床转化价值。

此外，本研究得到美国马萨诸塞大学医学院李少光教授、华中科技大学协和医院刘凌波教授和李蕾教授、武汉大学中南医院周芙玲教授和中国医学科学院天津血液学研究所程辉教授的帮助。

原文标题：

Leukemogenic Chromatin Alterations Promote AML Leukemia Stem Cells via a KDM4C-ALKBH5-AXL Signaling Axis