两项研究表明,生殖系变异的检测可指导晚期癌症患者的治疗

【字体: 时间:2020年06月02日 来源:生物通

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  受新冠肺炎疫情的影响,美国临床肿瘤学会(ASCO)的年会改在线上进行。会上展示的两项研究表明,利用肿瘤和正常样本的测序,研究人员能够从不少晚期癌症患者中获得重要信息,从而指导他们的治疗。

  

受新冠肺炎疫情的影响,美国临床肿瘤学会(ASCO)的年会改在线上进行。会上展示的两项研究表明,利用肿瘤和正常样本的测序,研究人员能够从不少晚期癌症患者中获得重要信息,从而指导他们的治疗。

第一项研究是在纪念斯隆•凯特琳癌症中心(MSK)开展的。研究人员从接受治疗的12,000名患者中,发现近600名癌症患者带有可行动的生殖系突变(germline mutation),其中44%的患者接受了靶向药物的治疗。

MSK的Zsofia Stadler在年会上介绍了这项成果。她认为这项研究代表了对生殖系变异的临床实用性的最全面评估,可指导晚期癌症患者的靶向治疗决策。这表示,“这项研究证明了生殖系分析对于癌症治疗的重要性”。

第二项研究是在密歇根大学开展的。研究人员对约含1,000名患者的队列进行了调查,看看他们是否带有可采取行动的生殖系突变。结果表明,49名(约占5%)患者带有治疗上可靶向的生殖系突变。

如今,越来越多的癌症患者开始选择对他们的肿瘤进行测序,以找到精准的治疗方案。这些肿瘤样本通常是利用NGS panel来分析的,这些panel不仅检测数百个相关基因,也会检测有临床意义的生殖系突变。不过,后者的检测结果往往不会报告给患者或与患者讨论,因为医学界认为这些生殖系突变不会真正影响患者的医疗护理。

第一项研究

在纪念斯隆•凯特琳癌症中心,癌症患者可通过MSK-IMPACT NGS panel对其肿瘤进行分析,该panel能够检测400多个基因。癌症中心对患者的肿瘤组织和正常血液样本进行测序,比较检测到的突变,并扣除体内每个细胞中都出现的生殖系变异。在检测结束后,他们仅仅报告肿瘤中发现的体细胞突变。

从2015年开始,接受MSK-IMPACT检测的患者可以选择单独的生殖系检测,以评估与癌症风险相关的88个基因。在2015年至2019年之间,将近12,000名患者接受了这项额外的检测,以了解他们是否含有可能致病性的突变。

在这12,000名接受检测的患者中,大约有一半患有乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌或结肠直肠癌,而其余患者都患有各种罕见的癌症。研究人员发现,大约2,000名患者(17%)带有可能致病性或致病性的突变,其中682名患者的突变在高外显率或中等外显率的基因。

从治疗的可行动性角度来看,Stadler及其同事从849名患者体内发现了可靶向的突变,大约占总数的7%。其中,大约一半的可行动突变与BRCA1或BRCA2基因有关,这些患者现在可利用PARP抑制剂来治疗;近20%的突变与Lynch综合征相关,可以指导免疫疗法的使用。

纪念斯隆•凯特琳癌症中心如今利用三层体系,对检测到的体细胞变异的可行动性进行分类。按照FDA的框架,第一层生物标志物是指那些伴随诊断的标志物,可据此判断患者是否会对药物产生应答。第二层是具有临床意义的癌症突变,医生可根据指南和其他信息来确定患者的护理方案。第三层则是具有潜在临床意义的癌症突变,可指导患者进入临床试验。

由于生殖系变异还没有广泛接受的治疗作用分类系统,Stadler及其同事沿用了体细胞变异的三层分类体系对88个癌症风险基因进行分类。他们利用第一层和第二层基因的生殖系突变,来指导近600名复发或转移性癌症患者的治疗决策。最终,44%的患者接受了靶向药物的治疗。

在175名带有BRCA1/2生殖系突变的患者中,有57%被归到第一层突变,因为他们患有乳腺癌或卵巢癌,并且能够使用FDA批准的PARP抑制剂。“随着靶向治疗药物的新适应症不断获批,生殖系变异在治疗上的作用可能会不断增加,”Stadler说。

第二项研究

密歇根大学Erin Cobain领导的这项研究虽然规模较小,但同样证明了生殖系变异检测的临床实用性。研究人员采集了大约1,000名实体瘤晚期患者的肿瘤和正常样本,并开展靶向外显子组测序和转录组测序。他们从160名患者(16%)中鉴定出致病性的生殖系变异。

大约5%的患者带有可为其治疗提供信息的生物标志物,例如DNA修复基因中的缺陷,可通过PARP抑制剂进行治疗。他们发现,相当一部分的罕见肿瘤患者带有致病性的变异,包括20%的肉瘤、17%的肝胆癌和16%的原发部位未知的癌症。Cobain强调说,有些患者带有可靶向的生殖系突变,这一点在治疗方案有限的前提下显得很重要。

最终有11名患者接受了PARP抑制剂治疗和免疫治疗。两名患者完全缓解,一名部分缓解,还有五名病情稳定。在三名疾病出现进展的患者中,两名是带有生殖系ATM突变的乳腺癌患者,另一名是带有BRCA1突变的胰腺癌患者,他们都接受了PARP抑制剂治疗。

Cobain认为,这项研究的结果“支持对所有转移性实体瘤患者进行靶向的生殖系突变检测,以鉴定可作为治疗靶点的DNA修复基因中的缺陷”。

MD安德森癌症中心的Funda Meric-Bernstam则认为,鉴定和报告生殖系变异并不简单,需要实验室在分析肿瘤样本的同时分析正常样本,并检出致病性和可能致病性的变异。

目前,对于生殖系变异的检测,各个实验室还没有标准化的方法。一些实验室仅开展肿瘤检测,另一些实验室开展肿瘤和正常样本分析,但扣除生殖系的结果,还有一些实验室仅仅报告一部分生殖系检测结果。

尽管在肿瘤测序的背景下报告生殖系变异存在种种挑战,但遗传学专家认为,考虑到它们在治疗方案的选择中发挥日益重要的作用,掩盖这些结果似乎是不道德的。

美国医学遗传学和基因组学学会(ACMG)在上个月也发表了一组观点,认为实验室在开展肿瘤测序时应当评估患者是否具有遗传性癌症的临床症状,是否需要进行生殖系变异的检测。(生物通 薄荷)

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