十多年前确定的骨激素功能受到质疑！两项研究引发多方争论

独立的基因敲除小鼠研究未能找到骨蛋白内分泌功能的证据，导致研究人员意见产生分歧

　　

之前在小鼠中进行的实验和对人体的观察表明，骨源性的激素骨钙素（osteocalcin）作为激素，可以调节新陈代谢，生育能力，运动能力和急性应激。但是最新研究对此产生了质疑：5月28日发表在《PLOS Genetics》上的两篇独立论文，都提出了一种新的敲除骨钙素的小鼠品系，报告说这些动物的葡萄糖代谢和生育能力未受影响。

未参与研究的耶鲁大学医学院Caren Gundberg表示，“我认为它们是非常好的论文。我认为需要对骨钙素的骨骼和骨骼外功能进行非常全面的研究。”

哥伦比亚大学的骨骼生物学家Gerard Karsenty对此表示反对：“世界上有25个实验室。 。 。表明骨钙素是一种激素。” 这两篇论文“不会影响[这些]小组的工作，因为它们存在。 。 。技术上的缺陷。”

Osteocalcin这种微小的蛋白质是人体中最丰富的蛋白质之一，是由成骨的成骨细胞产生和分泌的。自骨钙素被发现以来的40多年中，其精确功能（无论是在骨骼系统还是内分泌系统中）尚未被完全确定。

十多年前，Karsenty实验室的研究首次表明骨钙蛋白可以作为激素，调节葡萄糖代谢。但是，这种功能因其与人类的相关性而受到质疑。例如，尽管人们的研究表明血液中骨钙素的水平与糖尿病有关，但尚不清楚这是原因还是结果。

Gundberg说：“如果发现与人类疾病有关，那么人们可能会在临床试验中预期会有更多的活性，但这还不是很明显。”

阿肯色大学的骨代谢专家Stavros Manolagas也表示同意：“激素研究表明，如果对生理学，病理生理学和临床医学有一点了解，这个理论毫无道理。”

骨钙素的许多研究工作都是基于Karsenty小组创建的小鼠模型，该小鼠具有编码该蛋白的基因。在最新工作中，范安德尔研究所的Bart Williams和长崎大学的Toshihisa Komori分别独立创建了自己的骨钙蛋白敲除小鼠，用以检查该蛋白的功能。

Williams的团队使用CRISPR-Cas9基因编辑删除两个基因：Bglap1和Bglap2，它们编码小鼠中两个相同的骨钙素。Komori使用与Karsenty及其同事的原始方法相似的同源重组删除基因。在所有三只基因敲除小鼠中（两只是新小鼠，另一只是Karsenty），附近的基因Bglap3保持完整。该基因编码的蛋白质与骨钙素相差四个氨基酸，并在肾脏而非骨骼中表达。

Williams和Komoori的小组观察到了他们的基因敲除小鼠和对照组之间骨骼结构的某些差异。例如，后者发现骨钙素是骨基质中矿物质所必需的，而Williams则观察到胶原蛋白成熟度和磷酸盐-碳酸盐比率的差异。研究小组发现，葡萄糖水平或受精率没有以前报道的显著差异。

Williams说：“我们希望概括报道的一些表型。但结果令我们很惊讶。”

内分泌学家Clifford Rosen认为，这些代谢研究还不够彻底，也未达到得出骨钙素不能作为激素的结论的作用。他说，例如，小鼠的葡萄糖水平“非常不可靠”。更好的方法是使用葡萄糖钳夹技术，该技术可控制动物体内的葡萄糖水平，评估机体的反应。

Rosen补充说，更重要的是，两个团队都没有向野生型小鼠注射骨钙素。他说，删除一个基因却看不到影响可能是由于多种原因，例如遗传背景，基因编辑的脱靶效应或其他基因的补偿，可能包括Bglap3。“内分泌激素主要原理的证据表明，添加内分泌激素会对靶组织产生影响。 。 。 这就是这些论文所缺少的。”

到目前为止，关于这种新型小鼠为何能产生与其他研究中相同的结果，目前尚无明确的解释，但Williams说：“很多时候，这令人困惑，因为它背后蕴藏着重要的东西，也许可以弄清楚为什么会有这些差异可能会以给我们带来意料不到的启发。”

（生物通）

原文标题：

C.R. Diegel et al., “An osteocalcin-deficient mouse strain without endocrine abnormalities,” PLOS Genet, 16:e1008361, 2020.

T. Moriishi et al., “Osteocalcin is necessary for the alignment of apatite crystallites, but not glucose metabolism, testosterone synthesis, or muscle mass,” PLOS Genet, 16:e1008586, 2020.