NIST发布重大疾病相关基因突变检测benchmark

　　

许多严重的疾病，包括孤独症、精神分裂症和许多心脏病，都被认为是由一个人的DNA突变引起的。但是一些大的突变却令人惊讶地难以发现。

现在，美国国家标准与技术研究所（NIST）的研究人员已经为实验室开发了一种方法，以确定他们能多准确地检测到人类基因组中的大量插入和缺失突变。新方法和基准材料使研究人员、临床实验室和商业技术开发人员能够更好地识别现在错过的大的基因组变化，并将帮助减少对基因组变化的错误检测。

研究人员在《Nature Biotechnology》发文介绍了他们的新基准。

上世纪90年代末，人类基因组计划的科学家们从不同个体的基因组序列集合中拼凑出了第一个参考基因组。当科学家对DNA进行测序时，他们基本上是随机地将DNA切成小块，然后需要像拼图一样重新拼凑起来。

DNA的组成部分包括四种碱基：腺嘌呤（A）、胞嘧啶（C）、鸟嘌呤（G）和胸腺嘧啶（T），在人类细胞中串在一起形成23条染色体。这些遗传密码包含了生命的所有信息。为了了解特定疾病的遗传基础，科学家对一个人的DNA进行测序，并将其与参考基因组进行比较。个体的DNA序列和参考基因组之间的差异称为变异。这些变异中的一些，从插入和删除构成人类基因组的大约64亿个碱基中的50个到数万个字母（或碱基）被发现与疾病有关。

在过去的八年里，NIST领导的GIAB基因组联盟为七个人的小变异制定了全人类基因组基准。在这篇新论文中，NIST与GIAB合作，为大型插入和删除开发了一个新的基准。为了形成这一基准，NIST综合了GIAB成员采用的19种不同分析方法，并使用GIAB的公开数据，这些数据来自东欧阿什肯纳齐犹太血统家族（NIST参考材料8392）的一组特征良好的人类DNA。

“就像制作标尺的公司可以将标尺与标准测量棒进行比较以确保其测量的距离正确一样，进行DNA测序的临床实验室可以测量NIST标准物质DNA，并将研究结果与这个新的基准进行比较，以帮助确保能够很好地测量大的插入和删除，”NIST生物医学工程师Justin Zook说。

多年来，实验室已经准确地检测到基因组中的许多小插入和缺失。人们可能会认为检测更大的插入和删除会更容易，但实际上更难，因为“最广泛使用的测序技术输出的基因代码串相对较短，很难重建正在发生的事情，”Zook说。随着新的DNA测序技术的发展，现在才有可能检测到更多的大插入和缺失。

把基因组想象成一本书。基准测试可以帮助科学家发现原始（插入的章节）中缺少（删除的章节）或没有的大章节。

Zook说：“DNA测序就像把书撕成小块，然后试图找出被撕成碎片的书和一本类似的书之间的任何差异，也许是同一本书在经过编辑修改之前的差异。即使DNA被分解成更小的片段，新的DNA测序技术也使得读取更大的片段成为可能，从而更容易找到这些更大的插入和删除。”

这一用于大规模插入和删除的基准将提高DNA测序技术和分析方法的准确性，减少误报和漏报等错误的可能性。

减少假阳性和假阴性至关重要，特别是在临床环境中，许多疾病如孤独症、精神分裂症和心血管疾病都与结构变异有关。例如，如果一个临床实验室正在对一个病人的DNA进行测序，假阴性意味着疾病的基因组缺失，从而导致错误的治疗。

在未来，基准测试的应用将通过验证其方法帮助实验室检测与疾病相关的结构变异。

对于NIST的研究人员来说，下一步工作包括描述基因组中包含重复序列的困难区域。DNA序列技术和方法不断改进，使研究人员能够进入基因组中更具挑战性的区域，并识别更难检测的结构变异。

原文检索：A robust benchmark for detection of germline large deletions and insertions

（生物通：伍松）