预防寨卡感染和小头症的药物初见曙光！

　　

一个国际研究小组发现，抑制一种在调节免疫、干细胞维持和细胞分化中起作用的蛋白质，AHR（芳香烃受体），可以使免疫系统更有效地对抗寨卡病毒在生物体内的复制。

巴西圣保罗大学生物医学科学研究所（ICB-USP）发现一种抗病毒疗法能够防止母鼠在怀孕期间受到感染后，小鼠胎儿出现小头畸形和其他畸形。

这项结果发表在7月20日的《Nature Neuroscience》杂志上。

“在实验中，我们使用了一种抑制AHR的实验药物，观察到寨卡病毒和登革热病毒的复制都减少了。我们现在计划测试这种疗法对抗新型冠状病毒的有效性，”ICB-USP教授Jean-Pierre Peron说，他和病毒学家Cybele Garcia以及美国哈佛医学院神经学教授Francisco Quintana共同负责该项目。

研究中使用的实验模型与Peron小组在2016年用来证明寨卡病毒和小头畸形之间存在因果关系的实验模型是相同的。

当时，感染SJL株的雌性小鼠比其他实验动物更容易受到病毒影响，研究人员在雌鼠怀孕第10天到第12天之间感染这种病毒。当幼崽出生时，研究人员发现皮质层厚度显著减少，皮质细胞和其他脑细胞的数量和形态也发生了变化。他们还发现，这种病毒在胎盘和幼崽大脑中的复制速度要比在其他器官中快得多。

Peron说：“我们用不同的方法重复了这个实验。“在我们用寨卡感染雌鼠前不久，我们开始给它们口服AHR抑制剂。治疗一直持续到妊娠期结束。最终幼鼠的大脑大小和重量正常，病毒载量远低于未经治疗的对照组。在胎盘和中枢神经系统几乎无法检测到病毒载量。此外，组织病理学分析显示，皮质层厚度没有减少，被病毒杀死的神经系统细胞数量也少得多。”

根据Peron的说法，在用AHR抑制剂治疗的小鼠中没有观察到任何不良反应，但是在人类志愿者中测试这种治疗方法之前，必须在猴子身上重复实验。

这项研究花了四年时间才完成。Nagela Zanluqui和Carolina Polonio都是ICB-USP的博士生，并获得了FAPESP的奖学金，他们也参加了此次活动。

Quintana在哈佛的实验室是世界上研究AHR蛋白的领先中心之一，他的研究小组几年前发现，干扰素是免疫细胞在感染炎症反应中产生的蛋白质，控制着AHR的激活。

“因为干扰素是抗病毒免疫反应的核心，我们和Garcia的研究小组一起推测，AHR可能参与了对病毒的免疫抑制。我们设计了抗AHR疗法，并开发了用于实验的纳米颗粒和抑制剂。

在实验室和动物身上进行的试验证实，病毒激活AHR抑制宿主的免疫反应。这可能发生在病原体感染肝脏，触发色氨酸代谢物犬尿氨酸的释放。

Peron说：“这种代谢物激活了AHR，它抑制了另一种叫做PML（对抗病毒免疫反应非常重要的早幼粒细胞白血病蛋白）的表达，从而让病毒在细胞中更自由地复制。”

在布宜诺斯艾利斯大学，Garcia领导了各种细胞系的实验，包括肝细胞和神经祖细胞，这些干细胞具有分化为神经元和胶质细胞的能力。

“我们用AHR激动剂化合物（可以放大蛋白质的作用）和AHR拮抗剂（抑制它）来处理细胞系，”Garcia说。“通过这种方式，我们证实了这种受体的负调控抑制了寨卡病毒的复制。同样，我们也证明了正调控可以促进细胞内病毒的复制。”

环境因素

Garcia说，2015年寨卡疫情的影响是高度不对称的。在一些地区和城市，由病毒引起的先天性综合征和小头畸形的发病率远远高于其他地区和城市。在她看来，这可能是因为环境因素有利于受灾最严重的地区感染，或者是因为他们的居民更容易受到感染。这两个因素也可能同时加剧了寨卡的影响。

巧合的是，AHR亦可以被环境污染物、某些饮食或内源性微生物群激活。Garcia说：“我们的下一个挑战是排除或确认AHR、受污染或社会经济恶化的环境与寨卡毒力增强之间存在联系。”

原文检索：AHR is a zika virus host factor and a candidate target for antiviral therapy
 https://doi.org/10.1038/s41593-020-0664-0.

（生物通：伍松）