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被忽视的“持家基因”竟然在癫痫发作中起着意想不到的作用
【字体: 大 中 小 】 时间:2020年08月27日 来源:
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加州大学圣地亚哥分校的科学家们在研究小鼠体内的tRNA后发现,一种名为n-Tr20的tRNA基因突变——只在大脑中表达——会破坏整个细胞的景观,导致连锁反应,改变大脑功能和行为。
在细胞内,转移核糖核酸(transferrnas)或“tRNAs”,在保持基因翻译过程从DNA编码到功能性蛋白质方面发挥着重要的作用。
因为它们在翻译的“持家”中起着至关重要的作用,tRNAs大量存在。哺乳动物细胞中有成百上千的tRNAs基因和足够多的备份拷贝,以防出现任何问题。然而,由于有如此多的tRNAs,在寻找疾病过程的根源时,它们在很大程度上被忽视了。
加州大学圣地亚哥分校的科学家们在研究小鼠体内的tRNA后发现,一种名为n-Tr20的tRNA基因突变——只在大脑中表达——会破坏整个细胞的景观,导致连锁反应,改变大脑功能和行为。
这项新的研究发表在8月26日的《Neuron》杂志上。
研究第一作者Mridu Kapur是Susan Ackerman教授实验室的博士后学者,她说n-Tr20在大脑兴奋性和抑制性神经传递的微妙平衡中起着作用。这种平衡的破坏与许多神经系统疾病有关,包括癫痫和自闭症谱系障碍。
Kapur说:“在寻找致病基因的过程中,tRNAs通常被忽视,但最近的全基因组测序项目显示,在人类群体中,tRNAs序列存在许多变异。我们的研究表明,tRNAs变异对疾病结果和表型变异有巨大的潜在作用。”
研究人员发现n-Tr20的缺失,使小鼠对癫痫发作产生抵抗力。虽然他们注意到他们对这一领域的最初兴趣来自于一个tRNA突变可能随后影响其他基因突变的想法,但他们的结果不仅证实了他们关于tRNA突变可以影响其他突变的推测,而且表明这些突变本身也能改变大脑功能。
“你可以想象它就像一个跷跷板——如果你往任何一个方向推,你都会有问题,”Ackerman说。“保持这两种对立力量的平衡对于正常的功能是必不可少的。换一种或另一种方式会导致神经系统疾病。在自闭症谱系障碍领域,我们真正看到的是兴奋性/抑制性神经传递的不平衡,这一点已经被广泛接受。”
Ackerman说,tRNAs在疾病研究中被忽视的部分原因是研究人员通常集中在独特基因的突变上。像n-Tr20这样的大家族成员通常会被扔进基因垃圾桶,因为他们彼此太相似了。
“我们从来不知道一个多拷贝tRNA基因的突变会造成这种情况,”Ackerman说。“这些发现让你想到那些患有各种症状的疾病的人,以及这类被忽视的基因在他们的疾病中扮演了多大的角色。因此,我们看到这一现象从一种行为,比如癫痫发作,一直到导致癫痫发作的分子基础。”
研究人员说,这些结果可能只是冰山一角,现在他们正把注意力转向研究tRNAs与大脑外组织疾病的联系。
原文检索:Expression of the Neuronal tRNA n-Tr20 Regulates Synaptic Transmission and Seizure Susceptibility
(生物通:伍松)