Nature Medicine解析月经周期中的基因表达变化

　　

在人类月经周期中，子宫内膜会发生重塑、脱落和再生，所有这些都是由大量的基因表达变化所驱动的。尽管它对人类生育力和再生生物学而言具有重要意义，但我们对这种组织稳态的了解还很有限。

为此，斯坦福大学著名的Stephen Quake教授带领团队，以多名健康个体为研究对象，对月经周期各个时间点获得的子宫内膜活检细胞进行RNA测序。他们发现，基因表达发生了变化，并与胚胎着床窗口期（WOI）的打开相对应。这项成果于周一发表在《Nature Medicine》杂志上。

“通过对组织静态和动态方面的研究，我们发现了标志性事件（如WOI）的分子特征，并在细胞类型、状态、增殖和分化水平上对人类月经周期中子宫内膜的变化进行了单细胞转录组分析，”Quake及其同事在论文中写道。

研究人员此次以19名健康个体作为研究对象，在末次月经开始后的第4天至第27天采集子宫内膜活检样本。他们利用Fluidigm的C1芯片捕获单细胞用于RNA测序分析，并利用10x Genomics的Chromium系统处理了另外10名健康个体的样本，以验证其结果。

通过这一系列分析，他们发现子宫内膜中存在六种类型的细胞，其中间质成纤维细胞、内皮细胞、巨噬细胞和淋巴细胞很容易鉴定。另外两种细胞均表达上皮相关标志物及其他基因，因此研究人员将它们称之为“纤毛上皮细胞”和“无纤毛上皮细胞”。

他们指出，人们早在多年前就提出子宫内膜中存在纤毛上皮细胞，但关于这类细胞的数据很少。在此项研究中，研究人员发现纤毛上皮细胞始终存在于子宫内膜中，但其数量在整个月经周期内都在变化。

他们还分析了子宫内膜细胞的转录组，以揭开子宫内膜转化过程中的四个主要阶段。他们发现，从第一阶段到第三阶段，无纤毛上皮细胞的整体转录组是相当一致的，但随着第四阶段的开始，它突然发生改变。这些细胞开始表达PAEP、GPX3和CXCL14等基因，这些基因的表达与胚胎着床窗口期相关联。

与此同时，间质成纤维细胞在第四阶段也上调了DKK1和CRYAB等基因，以及脱膜化转录因子FOXO1和脱膜化间质标志物IL5。在进入着床窗口期后，间质成纤维细胞的基因表达变化不像上皮细胞那么突然。

子宫内膜的脱膜化过程伴随着上皮细胞、间质细胞和细胞外基质的一系列适应性改变。研究人员认为，脱膜化出现在胚胎着床窗口期之前，在少数的间质成纤维细胞中逐渐发生，而着床窗口期的出现则伴随着无纤毛上皮细胞的明显变化。

之后，胚胎着床窗口期逐渐关闭。他们指出，一组基因（包括PAEP和GPX3）在整个第四阶段表达，并延续到下一周期的第一阶段；而另一组基因（包括CXC14、MAOA和DPP4）则在第四阶段结束时表达下降。

研究人员表示，这项研究从细胞和分子的角度对人类月经周期内子宫内膜转化进行了高分辨率鉴定，有助于人们更深入地了解健康的子宫内膜。同时，它也有助于未来子宫内膜疾病和人类生育力的研究。（生物通 薄荷）

原文检索

Wang, W., Vilella, F., Alama, P. et al. Single-cell transcriptomic atlas of the human endometrium during the menstrual cycle. Nat Med (2020). https://doi.org/10.1038/s41591-020-1040-z