为何免疫治疗会产生神经毒性？

新的研究发现，在保护血脑屏障（BBB）的脑细胞中，被嵌合抗原受体（CAR）T细胞免疫疗法靶向治疗。

　　

根据宾夕法尼亚大学Avery Posey博士领导的小组的研究，接受CD19（一种B细胞分子）的靶向CAR T细胞免疫治疗的白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤患者产生神经毒性的原因可能在于表达CD19的另外两个非B细胞。

Posey说：“另外两个细胞可能与我们观察到的靶向CD19的CAR T细胞治疗患者的神经毒性有关。下一个问题是，我们能否找到一个更好的靶点来消除CD19以外的与B细胞相关的恶性肿瘤，或者我们能否围绕着表达CD19的脑细胞表达来构建一个CAR T细胞，它们能根据遇到的细胞类型做出决定——例如，杀死遇到的B细胞，但保留CD19阳性的脑细胞？”

这一发现有点偶然。本文共同作者斯坦福大学的Kevin Parker利用业余时间在家里分析先前发表的单细胞测序数据集，他在一组胎儿大脑样本中发现了CD19的表达，这看起来很奇怪，因为人们普遍认为CD19只存在于B细胞中。因此，他联系了宾大医学院的CAR T细胞免疫疗法先驱。

“我建议我们将其作为临床前模型进行测试，”Posey说。“当我们用针对小鼠CD19的CAR T细胞对小鼠模型进行治疗时，我们发现似乎开始了神经毒性。”

研究小组观察到当小鼠CD19被CAR T细胞靶向时，血脑屏障（BBB）通透性增加，即使在缺乏B细胞的小鼠中也是如此，但在靶向人类CD19的对照组中不会（小鼠不表达人CD19）。“更有趣的是，当CAR T细胞被一种叫做CD28的共刺激蛋白激活时，BBB的通透性比CAR T细胞使用4-1BB时更严重，”Posey说。“BBB通透性严重程度的差异与我们对CAR T细胞相关神经毒性的临床观察结果有关——接受基于4-1BB的CAR T细胞的患者发生高度神经毒性的频率较低。”

研究小组试图研究CD19靶向免疫疗法与靶向其他B细胞蛋白（如CD20）的治疗相比，是否存在更高的神经毒性发生率。值得注意的是，CD19-CAR-T细胞对低水平的CD19抗原密度都很敏感，这就强调了除了B细胞外，识别任何潜在的CD19储存库的重要性。

研究人员在大脑中发现CD19分子提供了证据，证明这种神经毒性的增加是由CD19靶向的CAR T细胞免疫疗法引起的。Posey说，一般来说，这种神经毒性是暂时的，病人会康复。

这项研究还强调了开发一个全面的人类单细胞图谱在临床医学中的潜在用途。

测序是一种无偏见的、全基因组范围的基因表达测量方法，甚至可以捕捉到稀有的细胞群体。这些罕见的细胞类型可能会由于频率低而在测量大块组织时被遗漏，但正如这项研究所证明的，在理解靶向治疗的临床效果方面可能是至关重要的。虽然目前的CAR T细胞只识别单一抗原，但未来几代的CAR T细胞可能能够区分不同的靶抗原组合，以提高其细胞类型的特异性。研究人员设想，一个涵盖所有人类细胞类型的基因表达的综合数据库将能够精确识别细胞类型特异性靶抗原，从而设计安全有效的细胞免疫疗法。

Posey说：“这就是我们认为最重要的信息之一。单细胞图谱或单细胞测序技术在确定潜在的免疫疗法或药物靶点是否会出现在我们通常基于传统思维无法预料的身体某处，以及这种表达是否会导致毒性方面的难以置信的有用性。”

CD19被认为是一种谱系限制性分子，在功能和结构上都受到限制。但这项研究显示，有一小部分脑细胞也表达CD19。

“我们不可能通过批量测序来确定这一点，因为我们观察的是一个细胞群体，而不是一个单一的细胞类型。只有通过单细胞测序，我们才能够确认，大脑中也有很小比例的细胞也含有这种分子，这与流行的想法相反，”文章作者总结道。

原文检索：Expressing CD19 as Potential Off-Tumor Targets for CAR-T Immunotherapies

（生物通：伍松）