用痤疮药治疗心血管疾病

　　

扩张型心肌病（DCM）是导致心力衰竭的主要原因，每250人中就有1人发病。这种疾病的特点是左心室增大，拉伸的心肌无法有效地泵血，从而导致心跳不规则，心脏瓣膜问题，最终心力衰竭。作为心力衰竭的主要原因，扩张型心肌病是进行心脏移植的最常见原因，只有在所有其他治疗方案和生活方式改变都失败的终末期心力衰竭患者才可以进行心脏移植。尽管多年来一直致力于提高移植后患者的存活率，但10年存活率仍然只有50%。

目前，扩张型心肌病患者通常用治疗心力衰竭的药物，其作用是降低心脏的压力。海德堡和斯坦福大学欧洲分子生物学实验室的Lars Steinmetz解释说：“在需要心脏移植之前，通过有针对性的治疗方案，患者的健康将得到显著改善。”

Steinmetz小组与斯坦福大学Mark Mercola实验室合作进行的这项新研究为这一致命疾病提供了新的见解，暗示了新的治疗可能性。

研究人员有一个独特的机会：遗传性扩张型心肌病的家庭。因为它是一种遗传性疾病，研究基因组，或完整的DNA和基因，可以提供引起疾病的突变的重要信息。通过对一个家族的研究，研究人员能够在携带蛋白质制造指令的基因组区域、死于扩张型心肌病、确诊为扩张型心肌病或未受扩张型心肌病影响的家庭成员中寻找差异。通过这种比较，他们发现了一种基因突变（P633L），该基因编码一种叫做RBM20的蛋白质，该蛋白质是致病的。虽然这种突变以前是未知的，但已知RBM20的变化会导致一种严重的遗传性扩张型心肌病，这种疾病通常与早期发生的终末期心力衰竭有关。

“当我们开始这个项目的时候，我们想确定这个家族中引起疾病的突变，”Steinmetz解释道，他也是Steinmetz心肌病基金的创始人，大部分研究都是由Steinmetz心肌病基金资助的。来自Mercola实验室的Francesca Briganti补充道：“当我们发现新的突变时，我们必须证明这确实是致病性突变——之前已经有超过30个基因与该疾病相关。我们通过使用体外细胞模型展示了突变导致剪接和细胞收缩缺陷。”

研究人员使用了患者来源细胞和基因组编辑细胞的组合。基因组编辑包括将RBM20突变（P633L）引入患者来源的细胞，即诱导多能干细胞衍生心肌细胞（iPSC-CMs）。

这让研究人员有机会了解突变是如何导致扩张型心肌病的，并提出一种潜在的治疗方案。“我们很幸运。我们搜索了数据库，找到了一种合适的化合物。利用EMBL欧洲生物信息学研究所的开放数据库，从发现疾病基因到找到潜在的解决方案不过一夜之间的事。”

研究小组确定了一种名为全反式维甲酸（ATRA）的化学物质，作为治疗扩张型心肌病的潜在方法。ATRA可调节RBM20，并能部分修复细胞的缺陷。目前ATRA是一种治疗痤疮和急性早幼粒细胞白血病的药物。在这种情况下，Steinmetz推断，增加RBM20的表达可能会克服这种蛋白表达不足的问题。

“这是一个有希望的结果，”Steinmetz解释道。“此外，我们在这项研究中使用的一般方法和策略也适用于其他一些显性疾病！”

原文检索：iPSC Modeling of RBM20-Deficient DCM Identifies Upregulation of RBM20 as a Therapeutic Strategy

（生物通：伍松）