Nature Genetics：单细胞多组学技术直击脑瘤强大的恢复能力

　　

由威尔康奈尔医学院、纽约基因组中心、哈佛医学院、麻省总医院、麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的研究人员领导的一个团队，对从患者脑肿瘤中采集的数千个单个细胞进行了前所未有的详细分析。这些发现，以及为获得这些发现而开发的方法，代表了癌症研究的重大进展，并最终可能导致更好的检测、监测和治疗癌症的方法。

研究人员在Nature Genetics杂志上报道，他们使用先进的技术记录了从神经胶质瘤(最常见的脑癌类型)患者身上采集的单个肿瘤细胞中的基因突变、基因活动和DNA甲基化上的基因活动编程标记。通过这种方法，他们绘制出胶质瘤中不同的肿瘤细胞行为或“状态”，并识别出似乎能将胶质瘤细胞从一种状态转移到另一种状态的关键程序标记。原则上，未来的药物可以针对这些编程标记。

结合他们的单细胞方法和分子时钟技术，研究人员为取样的肿瘤细胞创建了“祖先树”，描绘了它们状态变化的历史。

“这就像拥有一台时间机器，我们可以从病人的肿瘤中提取样本，并推断出肿瘤如何发展的许多细节，”共同资深作者丹·兰道博士说。兰道博士是威尔康奈尔医学院血液学和肿瘤内科的医学副教授，也是桑德拉和爱德华·迈耶癌症中心的成员，也是纽约基因组中心的核心成员。

“我们已经能够观察,对我们应该如何产生根本影响考虑治疗神经胶质瘤,”文章的第二作者马里奥苏瓦博士说,哈佛医学院病理学副教授,病理学家在马萨诸塞州总医院和广泛的麻省理工学院和哈佛大学的一员。

传统上，肿瘤细胞的特征是大量的，而不是单个的，并且通过相对简单的方式，例如通过它们的细胞来源类型和它们表面所承载的受体。Drs。然而，Landau和Suva已经率先使用“单细胞多组学”方法来单独和更详细地描述肿瘤细胞。

在这项新的研究中，他们使用了一种三层的方法——不仅记录基因序列和基因转录信息，而且还记录“表观遗传”转录——控制dna上的甲基化标记——这是第一次在直接来自患者的单个肿瘤细胞上记录。科学家们从7名被称为idh突变型胶质瘤的患者和7名被称为idh野生型胶质瘤的更难以治疗的胶质瘤患者中，平均每人抽取了100多个肿瘤细胞。

他们发现，两种癌症中的细胞往往处于四种不同的状态之一，从类似干细胞的状态到更成熟的脑细胞的状态。他们还发现了不同的DNA甲基化模式，似乎解释了这些状态之间的转换;这种模式原则上可以被未来抑制这种状态变化和减缓肿瘤发展的疗法所打破。

尽管研究人员捕捉到的基本上是取样肿瘤细胞状态的快照，但他们也设计了一种分子时钟方法，基于DNA甲基化随时间自然发生的随机变化，计算每个细胞的谱系树，描述其不同状态的历史，回到肿瘤的起源。

这些谱系树显示，与来自低级胶质瘤的细胞相比，胶质母细胞瘤细胞具有高度的“可塑性”，使它们相对容易在茎样状态和成熟状态之间来回切换。

“idh野生型胶质母细胞瘤的非常可塑的细胞结构可能允许它通过从更成熟的细胞池中再生那些细胞，从而在干细胞杀伤治疗中存活下来，”兰道实验室的博士后研究员、共同第一作者费德里科·盖蒂博士说。

总的来说，这些发现提供了关于胶质瘤动态的丰富见解，这些见解应该有助于开发更好的检测、分期、监测和治疗胶质瘤的方法。

研究人员现在计划使用他们的单细胞多组学方法来研究胶质瘤对不同治疗的反应。他们说，原则上，这种方法可以用于研究任何类型的肿瘤的发展，甚至是健康组织中随年龄增长而产生的基因突变。