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莫努匹拉韦为新冠病毒-19药物的开发带来新希望？
临床实验设计的巧妙往往是成功的关键
【字体： 大 中 小 】 时间：2021年10月04日 来源：精准医疗趋势
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莫努匹拉韦为何为新冠病毒-19药物的开发带来新希望？默克公司于2021年10月1日宣布，其口服抗病毒药物Molnupiravir已将轻至中度COVID患者的住院率或死亡风险降低约50%。默沙东公司计划在美国寻求紧急使用授权，并向世界各地的其他药品监管机构提交销售申请。
为什么Molnupiravir为COVID-19药物开发带来了新的希望?
自2020年初COVID-19肺炎爆发以来，科学家一直在寻找有效的预防和治疗药物。
您是否还记得，长期以来，瑞德西韦一直被视为“人民的希望”。
紧急生产法匹拉韦片，专家一致推荐磷酸氯喹纳入COVID-19肺炎诊疗方案，
用mRNA疫苗让Moderna的市场价值迅速超过GSK…
世界各国都在为新型冠状病毒肺炎的防治寻找新的希望。
现在，默沙东公司的口服抗病毒药物Molnupiravir有了新的希望。Molnupiravir的起源，特点，临床试验，类似产品，仿制品等，今天我们将分别进行分析。
默沙东公司于2021年10月1日宣布，其口服抗病毒药物Molnupiravir已将轻至中度COVID患者的住院率或死亡风险降低约50%。
默沙东公司计划在美国寻求紧急使用授权，并向世界各地的其他药品监管机构提交销售申请。
这是最合适的时间。全球已有近500万人死于COVID感染。仅在美国，新冠肺炎的死亡人数就超过了70万人，超过了1918年西班牙流感造成的死亡人数(67.5万人)。
考虑到美国拥有世界上最好的医疗资源，包括训练有素的医生和世界上最先进的医疗设备，这确实令人痛心和震惊。
为什么?
关键因素是，自私自利伪装成对自由的热爱。那些拒绝接受安全有效疫苗的人过于个人主义，对社区和整个人类关注太少。
在美国独立战争期间，帕特里克·亨利的著名战斗口号是“要么给我自由，要么给我死亡!”今天，我怀疑这个战斗口号可能是“给我自由，给我死亡!”因为超级99%的与covid相关的死亡没有接种疫苗。
但还是要抛开政治领域，回到科学层面进行专业分析。
佐治亚州亚特兰大市的埃默里大学是一所小型私立学校。但在过去的几十年里，它因几种抗病毒药物而闻名。
20世纪90年代，受拉米夫定(Epivir)药物的启发，化学教授Dennis Liotta和病毒学家Raymond Schinazi发现了恩曲他滨(Emit riva)，一种HIV核苷逆转录酶抑制剂。最终，它被吉利德科学公司“发扬光大”，并于2003年获得了FDA的批准。
值得注意的是，在美国接受治疗的艾滋病毒感染者中，超过90%的人服用含有拉米夫定或恩曲他滨的药物。埃默里大学获得了超过5亿美元的专利使用费，3名发明家获得了40%的专利使用费。
Liotta和Schinazi教授再次使用Pharmasett的sofosbuvir进行金淘金，这是一种抗丙型肝炎病毒NS5B聚合酶的抑制剂。2011年，即使只有Sofosbuvir，Pharmasett的市值仍达到70亿美元，与Vertex持平。
作为创始人之一，Schinazi教授持有该公司4.4%的股份，并从交易中获得4.4亿美元。2013年底，FDA批准sofosbuvir与利巴韦林联合治疗丙型肝炎，并以每片1000美元的价格出售。
2013年，埃默里大学(Emory University)成立埃默里药物发现研究所(Emory Institute for Drug Discovery, EIDD)，葛兰素史克(GlaxoSmithKline)资深人士乔治?佩恩特(George Painter)担任首席执行官。2014年，他们通过筛选发现n -羟胞苷(NHC, EIDD-1931)是一种抗病毒药物。
但EIDD-1931的极性太大，无法穿透细胞膜。为了提高生物利用度，他们使用了药物设计中的一个老把戏:创造前药。羟基转化为相应的异丁酸生成EIDD-2801，在适当的时候转化为Molnupiravir。
当Painter和他的合作者开始测试EIDD-2801时，他们惊讶地发现这种药物对许多RNA病毒表现出广谱活性，包括流感、丙型肝炎、埃博拉病毒、基孔肯雅病毒和马脑。炎症和冠状病毒，如SARS-CoV-1和中东呼吸综合征。
例如，EIDD-2801对感染流感病毒(一种常用于研究人类呼吸道病毒的动物)的雪貂显示出显著的治疗效果。
2015年，埃默里团队联系了范德比尔特大学(Vanderbilt University)的研究人员，以验证EIDD-2801是否可以通过研究抗击冠状病毒，他做到了。
2019冠状病毒病肺炎于2020年初出现，医学界和科学界的重点迅速转移到对EIDD-2801作为全球大规模药物再利用治疗方法的评价上。2020年3月，埃默里大学授权迈阿密小型生物治疗技术公司Ridgeback进行人类研究。
具有讽刺意味的是，许多人认为Molnupiravir毒性太大，不能作为药物使用，因为它具有诱变特性。2020年4月，被特朗普解雇的美国生物医学高级研究开发局(BARDA)局长里克·布赖特(Rick Bright)抱怨说，“Ridgeback生物治疗公司不理会里克·布赖特的抱怨，向他施压，要求提供生产EIDD-2801的资金。”其安全性令人担忧。
2020年5月，Ridgeback生物治疗公司与默克公司合作开始了一项EIDD-2801的临床试验。默克公司给它起了一个代号:MK-4482，后来成为Molnupiravir，并于2020年10月开始II/III期临床试验。
目前，默克公司被迫终止了Molnupiravir的临床试验。该药对治疗轻、中度COVID - 19患者安全有效，但降低了住院率和死亡率。然而，继续给参与试验的患者服用安慰剂是不道德的。默克公司现在给实验对象使用Molnupiravir。
默克公司现在将向FDA发出紧急使用申请。希望审批快来了!
Molnupiravir的作用机制众所周知:就像吉利德的瑞德西韦一样，Molnupiravir通过阻断RNA聚合酶(RdRp)的合成来杀死冠状病毒。
口服后，Molnupiravir易被血浆酯酶代谢成活性药物EIDD-1931。它可以以两种形式存在:一种形式类似胞苷，在碳和N-OH之间形成单键;另一种形式类似于尿苷，在碳和n -羟基之间形成双键。
这两种形式被称为互变子，它们之间的转换会导致转录过程中的不匹配。因此，当病毒在EIDD-1931存在下生长时，其依赖RNA的RNA聚合酶以尿苷而不是胞苷的形式读取化合物，从而用胞苷代替尿苷。
简而言之，EIDD-1931通过干扰RNA的合成而起作用。在病毒RNA合成过程中，该分子的加入会导致随后碱基对的误读，导致高突变率，最终导致基因组死亡。
因为药物迫使冠状病毒在复制时犯很多错误，病毒无法合成。因此，一些人担心它是诱变的，对人类有潜在的风险。然而，默克公司的全面测试表明，高剂量药物不会对动物产生诱变效应，而3期临床试验也没有发现它们对人类产生诱变效应。
现在，默克公司已经证明了Molnupiravir是安全有效的，它改变了我们抗击冠状病毒的方式。
首先，它是一种口服药物，比瑞德西韦和中和抗体更方便。第二，Molnupiravir可以对抗多种病毒，这意味着它也可以用于治疗其他病毒感染。第三个也是最有趣的特征是，Molnupiravir似乎具有很高的耐药性屏障。
通常一种药物会迫使病毒迅速发展出一种不受药物影响的突变体，然后使药物失效。在实验室测试中，尽管“预期”会产生突变，但没有发现Molnupiravir能促进动物的耐药性，这意味着Molnupiravir对所有变体都有效，包括Delta突变株。
辉瑞的PF-07321332紧随其后，II/III期临床试验于2021年9月初开始。与Molnupiravir不同，PF-07321332抑制冠状病毒的3CL蛋白酶。推测PF-07321332也是一种CYP3A4底物，因此可以与艾伯维的利托那韦合用，增加口服可得性。
同时，Atea制药与罗氏合作开发At -27。与瑞德西韦一样，AT-27可以抑制依赖RNA的RNA聚合酶的产生。但对病毒非结构蛋白12 (nsp12)聚合酶也有一定的活性。AT-27在研发过程中处于更远的位置。
无论如何，Molnupiravir的成功是世界迫切需要的好消息。我希望通过疫苗和口服抗病毒药物的结合，在不久的将来击败冠状病毒这个看不见的敌人。
科学将会赢!
Malnupravir有望成为首个获批上市的口服抗冠状病毒药物，这是核苷类抗病毒药物的又一次验证和胜利。在许多主要病毒如HIV、HBV、HCV等疾病的治疗中，核苷类抗病毒药物无疑是最重要的一类抗病毒药物。
一般来说，病毒聚合酶比病毒表面蛋白不易发生突变。核苷类抗病毒药物的结合位点是聚合酶的活性区域，因此核苷类抗病毒药物不那么容易产生耐药性。缓慢，这也是Redecive和Malnupravir对Delta、Gamma和Mu等多种突变株仍然具有高抑制活性的原因。
与瑞德西韦(Remdesivir, Remdesivir)相比，Malnupravir的另一个重要优势是其结构更简单，没有复杂的磷脂前药部分(Protide)，合成路线更简单。它可以通过便宜的胞嘧啶传递。得到了简单的氨基转化，便于快速批量生产，生产成本也较低。
鉴于2019冠状病毒病未来可能持续变异，以及新RNA病毒可能引发新的流行，对潜在RNA病毒提前部署广谱抗RNA病毒药物是一项重要策略。
由于RNA病毒复制关键聚合酶(RdRp)的结构相似性，开发广谱抗RNA病毒药物是非常可行的。
从在线信息来看，Molnupiravir临床试验设计的特别亮点是:进入标准为实验室确认的轻至中度COVID-19，且至少有一个与疾病严重程度相关的危险因素(如肥胖、> 60岁)。年龄、糖尿病和心脏病)，症状出现在随机分组前5天内。
主要疗效指标是随机分组后29天内住院和/或死亡的百分比。这才是真正的临床益处。
1. 瑞德西韦研究综述
回顾一年前瑞德西韦在中国的临床研究，该研究分为轻度和重度两组。与Molnupiravir临床研究相比，re德韦临床研究关键组的选择标准是Molnupiravir III期临床研究的主要评价指标。
从临床角度看，在重症阶段，使用抗病毒药物已经太晚了。Redecive轻症组的主要评价指标为临床康复时间。然而，临床恢复时间的长短并不重要。是否严重或导致住院是关键。
根据网上获得的信息，临床前研究表明，Molnupiravir对新型冠状病毒的体外抗活性高于瑞德西韦，对瑞德西韦耐药的冠状病毒仍然有效。其对新型冠状病毒SARS-CoV-2在Vero细胞株中的IC50为0.3uM，强于瑞德西韦的0.77uM。
虽然Molnupiravir比瑞德西韦更有效，但这并不意味着瑞德西韦无效。如果安全许可，增加瑞德西韦的剂量就足够了。
临床研究的目的是通过合理的设计，在保证受试者安全性的前提下，体现产品的疗效。
默克在Molnupiravir项目的设计中完全摆脱了之前Remdesivir项目的影响，这也是Molnupiravir研究成功的关键。
首先，Molnupiravir研究选择了正确的受试者。对于COVID-19肺炎等病毒感染，必须及时进行抗病毒治疗。这类似于流感的抗病毒治疗。
Molnupiravir选择5天内出现症状的受试者。一旦错过了最初的抗病毒窗口期，COVID-19肺炎的症状主要是由身体的免疫反应引起的，与患者体内是否有病毒无关。
同时，考虑到健康青年因新冠病毒感染住院率和死亡率较低，选择高龄、肥胖等基础疾病的受试者。
其中，新冠肺炎感染后的住院率和死亡率较高。
选择这样的研究对象可以减少样本量。从III期研究结果来看，安慰剂组377例患者中，45例住院，8例死亡，死亡率为2.12%。这一死亡率也高于健康年轻人的死亡率。
其次，Molnupiravir研究在主要评价指标的选择上也非常谨慎。首先，住院和死亡率是Molnupiravir疗效的临床益处和直接证据。
同时，Molnupiravir研究并没有单独使用死亡率作为主要评价指标。由于死亡率较低，由死亡率计算的样本量会比较大。
例如，如果对照组的死亡率估计为2.12%，则需要将试验组的死亡率控制在0.3%，以获得样本量为1550。这无疑是一个挑战。本研究采用自适应设计方法进行设计。
由于价值的消耗，死亡率需要控制在一个较低的水平。从试验结果看，实验组患者385例，死亡0例;在安慰剂组，有377例患者，8例死亡。这个结果是非常幸运的。
如果实验组385例患者中有1例死亡，两治疗组之间仍有显著差异，但一旦有2例死亡，P值大于0.05，中期分析失败。
因此，住院率与死亡率的联合计算增加了研究的整体把握。
根据中期分析数据，实验组385例患者中住院死亡28例，安慰剂组377例患者中住院死亡53例。
即使试验组增加住院患者8例，即36例，仍可获得显著差异。因此，本设计是一个相对安全的设计。
第三，采用Adaptive Design方法，并将中期分析结果用于报告。Adaptive Design本身的临时分析消耗了一种价值。如果中期分析的结果没有显著差异，那么最终的分析将面临更大的挑战。
此外，正如前面提到的，Adaptive Design本身也会导致总样本量的增加。这就是适应性设计的风险。然而，默克公司的研发人员通过风险分析做出了正确的决定，大大提前了该药物的批准。
与瑞德西韦相似，Molnupiravir也是基于一种已知的核苷抗病毒化合物。埃默里大学发现EIDD1931化合物可作为广谱抗病毒药物，用于阻止多种RNA病毒的复制，包括流感病毒、SARS和中东呼吸综合征病毒、埃博拉病毒和呼吸道合胞病毒。
然而，与瑞德西韦不同，吉利德虽然申请了化合物专利，但抑制COVID-19病毒的使用专利是武汉大学首先列出的。埃默里大学已经低调地在2020年提出了优先申请，并于2021年2月提交了PCT国际专利申请。
Molnupiravir抑制新型冠状病毒的最新应用专利发表号:WO2021159044A1，发明标题:n4 -羟基胞苷及其衍生物及其相关抗病毒用途(n4 -羟基胞苷及其衍生物及其相关抗病毒用途)一种治疗COVID-19肺炎感染的药物组合物，其有效成分为配方XXI的化合物
实例验证了EIDD-1931及其异丁酸前体药物EIDD-2801(即Molnupiravir化合物)抑制新型冠状病毒的活性。
该专利的申请日期为2021年2月7日。基于三项美国优先专利，它们分别于2020年2月7日、3月11日和3月25日提交。
(来源:互联网,仅参考)
