超级计算机揭示了X染色体是如何折叠和失活的

【字体: 时间:2021年10月15日 来源:Proceedings of the National Academy of Sciences

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  利用基于实验数据的超级计算机驱动的动态模型,研究人员现在可以探索关闭雌性哺乳动物胚胎中的一条X染色体的过程。

  
   

Combining lab data with supercomputing power reveals role of RNA and chromosome structure in regulating gene expression    

图片:在X染色体失活的新可视化中,RNA粒子聚集在老鼠的X染色体上。

图片来源:洛斯阿拉莫斯国家实验室

利用基于实验数据的超级计算机驱动的动态建模,研究人员现在可以探索雌性哺乳动物胚胎中关闭一条X染色体的过程。这种新的能力帮助生物学家理解RNA和染色体结构在X失活过程中的作用,从而加深对基因表达的理解,并为基因疾病和疾病的药物治疗开辟了新的途径。

“这是我们第一次能够模拟所有在染色体周围传播并使其关闭的RNA,”洛斯阿拉莫斯国家实验室(Los Alamos National Laboratory)的访问科学家、马萨诸塞州总医院(Massachusetts General Hospital)和哈佛大学分子生物学系(Harvard Department of Molecular Biology)的聚合物物理学家安娜·拉帕拉(Anna Lappala)说。Lappala是10月4日发表在《美国国家科学院院刊》上的论文的第一作者。“仅从2D和静态的实验数据来看,你不具备在这种水平上看到整个染色体的分辨率。通过这个模型,我们可以看到调控基因表达的过程,这个模型是基于我们马萨诸塞州总医院和哈佛大学的合作者的2D实验数据。”

这个模型被认为是四维的,因为它显示了运动,包括第四维的时间,它在洛斯阿拉莫斯的超级计算机上运行。该模型还包含了通过称为4DHiC的分子方法获得的小鼠基因组的实验数据。分子和计算方法的结合是第一次。

在可视化中,RNA粒子聚集在X染色体上。这些像意大利面条一样缠结在一起的线会扭动,改变形状,然后这些粒子会吞噬并穿透染色体的深处,将其关闭。看这里的可视化。

哈佛医学院遗传学教授、马萨诸塞州总医院(Massachusetts General Hospital)分子生物学副主席珍妮·t·李(Jeannie T. Lee)说:“这种方法允许我们开发这种表观遗传过程的交互模型。”马萨诸塞总医院的实验室提供了支持该模型的实验数据。

表观遗传学是研究不涉及基因组突变的基因表达和遗传性状变化的学科。

李说:“这个领域缺少的是一种方法,让不擅长计算的用户能够与染色体进行交互。”她比较了使用洛斯阿拉莫斯模型和谷歌地球模型,在谷歌地球模型中,“你可以放大X染色体上的任何位置,选择你最喜欢的基因,看到它周围的其他基因,看看它们是如何相互作用的。”她说,例如,这种能力可以帮助我们了解疾病是如何传播的。

基于工作摘要洛斯阿拉莫斯目前正在开发一个谷歌浏览器Earth-style任何科学家都可以上传他们的基因组数据和视图动态三维不同的放大,说Karissa Sanbonmatsu,结构生物学家洛斯阿拉莫斯国家实验室,论文的通讯作者,以及开发计算方法的项目负责人。

在哺乳动物中,一个女性胚胎带有两条X染色体,一条遗传自父母。X失活关闭了染色体,这是胚胎存活的关键一步,而X失活的变异会引发各种发育障碍。

Lee说,新的洛斯阿拉莫斯模型将促进对基因表达和相关问题的更深入的了解,这可能导致对各种基因疾病和紊乱的药物治疗。

“我们的主要目标是观察染色体的形状变化和基因表达水平随时间的变化,”Sanbonmatsu说。

Sanbonmatsu说,要了解基因是如何开启和关闭的,“了解染色体的结构真的很有帮助。”假设是一个紧凑的,结构紧密的染色体倾向于关闭基因,但并没有很多确凿的证据。通过建模运动中的三维结构,我们可以更接近结构压缩和关闭基因之间的关系。”

李把染色体的结构比作“折纸”。一种类似于纸鹤的复杂形状为基因表达提供了大量的表面,从生物学角度来说,它可能更适合保持活性。

该模型显示了染色体中各种各样的亚结构。当它被关闭时,“这是一个零碎的过程,在这个过程中,一些子结构被保留,但一些被溶解,”Sanbonmatsu说。“通过逐步过渡,我们看到了开始、中间和结束阶段。这对表观遗传学来说很重要,因为这是我们第一次能够分析表观遗传学变化中的详细结构转变。”

该模型还显示了染色体表面的基因逃脱X染色体失活,证实了早期的实验工作。在模型中,它们聚集在染色体表面,显然相互作用或一起工作。

在模型的另一个观点中,“当染色体从一个活跃的X,当它仍然相当大的时候,到一个紧凑的不活跃的X,它更小,我们注意到有一个染色体的核心是非常致密的,但表面的密度要小得多。我们在地表也看到了更多的运动,”拉帕拉说。“然后有一个中间区域,它不会太快或很慢,在那里染色体可以重新排列。”

不活跃的X蛋白随后会在一种被称为“与年龄相关的不活跃X蛋白激活”的过程中被激活。“一些研究试图从药理学上激活不活跃的X染色体,通过将活跃的X染色体上缺失的东西给他们,来治疗儿童的神经疾病。例如,一个孩子可能有导致疾病的突变。我们认为,如果我们能重新激活不活跃X染色体的正常副本,那么我们就能对这种突变进行表观遗传治疗。”

原文检索:

“4D chromosome reconstruction elucidates the spatial reorganization of the mammalian X-chromosome,” in Proceedings of the National Academy of Sciences. Anna Lappala, Chen Yu Wang, Andrea Kriz, Hunter Michalk, Kevin Tan, Jeannie Lee, and Karissa Sanbonmatsu. An embargo copy is available from PNAS through https://www.eurekalert.org/.  


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