一项在两周大人类胚胎中进行的研究：发现亨廷顿舞蹈病的起源

这一发现揭示了导致中年神经元退化的疾病的根本原因。

　　

   

   

图片:研究人员可以使用模拟发育第一阶段的实验室生成的人类胚胎来检查突变的早期影响。

资料来源:洛克菲勒大学干细胞生物学和分子胚胎学实验室

亨廷顿氏舞蹈症是一种导致脑细胞死亡的致命疾病，通常发生在中年时期。但新的发现表明，这种疾病的发病过程早在几十年前就开始了。尽管症状出现在成年期，但研究人员已经能够在人类胚胎发育的前两周发现亨廷顿舞蹈症的最早影响。

这一发现将亨廷顿舞蹈症(通常被认为是一种神经退行性疾病)重新定义为一种发育性疾病，并为目前无法治愈或治疗的疾病找到新的治疗方法指明了方向。

“当病人去看医生时，那就是多米诺骨牌倒下的时候。但第一张多米诺骨牌是在发育阶段推出的，”洛克菲勒大学合成胚胎学实验室负责人Ali Brivanlou说，他在《Development》杂志上发表了这一发现。“了解了这一轨迹，我们或许能够阻止疾病的发展。”

早期开始

亨廷顿氏舞蹈症是由单一基因亨廷顿突变引起的，突变导致产生异常长的蛋白质。该基因在受精卵中表达，随后在身体的每个细胞中表达，但其功能尚不完全清楚。一个更大的谜团是，为什么有缺陷的基因似乎只对大脑特定部位的神经元有害。

此前，Brivanlou实验室的研究人员发现，亨廷顿突变导致的异常在神经元开始死亡的几十年前就出现了:在胚胎时期，大脑发育的第一阶段，统一的细胞变成特定的脑细胞类型并形成结构。在这些发育中的细胞中引入亨廷顿突变导致异常的神经元和结构。

亨廷顿的签名

在这项新的研究中，研究人员检查了亨廷顿突变在早期阶段的影响，这一阶段被称为原胚期，在此期间，两周大的胚胎开始形成三个胚胎胚层，包括脑细胞在内的所有细胞类型的祖细胞都从这个胚层中产生。

在这项研究中，研究人员创造了人造人类胚胎——实验室产生的胚胎，这些胚胎是从干细胞中提取的，模仿了人类细胞在发育早期的行为。然后，他们使用CRISPR/Cas9基因编辑方法，将在亨廷顿舞蹈症患者身上发现的一系列亨廷顿舞蹈症突变插入胚胎。

比较有突变和没有突变的胚胎揭示了一个模式:突变影响胚层的大小。更严重的突变导致更大的差异。“这是一种表型特征——你可以用眼睛看到，”布里万卢说，他是罗伯特和哈里特·海尔布伦教授。

研究人员发现，这种可见的变化是由引导胚胎细胞的信号通路的改变引起的。?

?新的治疗方法

这些早期的变化究竟如何影响以后胚胎的发育尚不清楚。但有这些突变的人出生后就能正常工作好几年。研究人员怀疑，发育中的胚胎使用某些机制来弥补亨廷顿突变的有害影响。Brivanlou说:“了解这些机制可能是开发延缓症状甚至治愈疾病的新疗法的关键。”

以人造人类胚胎为平台，研究人员已经开始筛选可以纠正这些异常的药物。他们希望，这种方法将导致临床干预的发展，以解决亨廷顿病的原因，而不仅仅是后果。

DOI

10.1242 / dev.199513