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疟疾是热带和亚热带地区特有的一种严重、有时甚至致命的传染病。抗疟原虫的有效疫苗仍然难以捉摸，疟疾治疗往往无法预防严重疾病。
摘要
感染会破坏宿主的新陈代谢，但决定代谢变化的性质和程度的因素还不完全清楚。为了确定寄主代谢与疾病严重程度之间的关系，我们对8只小鼠进行了血浆代谢组学研究夏巴迪疟原虫-不同疾病表型的感染小鼠株。我们确定了不同疟疾病理的性质和严重程度的血浆代谢生物标志物。包括血浆精氨酸耗竭在内的代谢变化的子集与人类疟疾患者的血浆代谢组相匹配，这表明人类疟疾的病理学和新陈代谢之间存在新的联系。在我们的疟疾小鼠中，肝脏损伤（释放肝精氨酸酶-1（Arg1））进入循环，与血浆精氨酸耗竭有关。我们证实肝脏Arg1是我们模型中血浆精氨酸酶活性增加的主要来源，这有助于进一步研究人类疟疾患者的肝脏损害。更广泛地说，我们的方法展示了利用表型多样性如何识别和验证代谢和传染病病理生理学之间的关系。
重要性疟疾是热带和亚热带地区特有的一种严重的、有时是致命的传染病。防治疟疾的有效疫苗疟原虫寄生虫仍然难以捉摸，疟疾治疗往往无法预防严重疾病。靶向宿主代谢的小分子最近已成为疟疾和其他疾病治疗的候选药物。然而，我们对代谢物如何影响病理生理学的理解有限，限制了我们开发新的代谢物疗法的能力。通过提供代谢物-病理学相关性的丰富数据集，并通过验证其中一个相关性，我们的工作是朝着利用代谢缓解疾病迈出的重要一步。特别是，我们发现P、 查巴迪-受感染的小鼠释放肝脏精氨酸酶-1进入循环，在循环中它可能消耗血浆精氨酸，一种缓解血管压力的疟疾候选疗法。我们的数据表明，肝脏损伤可能会阻碍提高人类疟疾患者精氨酸水平的努力。
简介
疟疾是一种由疟原虫引起的严重传染病疟原虫。人类最致命的物种是恶性疟原虫据世界卫生组织（World Health Organization）统计，2018年造成40.5万人死亡(https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/malaria)疟疾的病理学范围从单纯的发热和贫血到严重甚至致命的疾病，包括严重贫血、代谢性酸中毒、急性肾损伤、多器官衰竭、呼吸窘迫和脑疟疾(1–5).
宿主代谢变化经常伴随着疟疾，通常与严重的全身性疾病或器官特异性病变有关。例如，肝细胞损伤导致血浆中代谢酶天冬氨酸和丙氨酸转氨酶（AST和ALT）水平升高(6,7)肾功能不全也会导致血浆代谢改变，最显著的特点是血浆尿素和肌酐升高(8,9)任何一个器官的功能障碍都可能导致器官衰竭和其他系统并发症(7).低血糖(10)代谢性酸中毒(5)和其他代谢变化也伴随着严重的疾病。然而，代谢变化与疟疾病理生理学的性质和程度之间的关系仍不清楚。
近年来，代谢产物已成为感染病理生理学的重要调控因子。例如，控制糖酵解可以改变疟疾的严重程度(11,12)控制其他感染的组织损伤(13)其他代谢指标，包括铁(14)免疫调节代谢酶，如精氨酸酶(15–17)以及代谢激素(18)在感染期间有很高的降低病理学的潜力。毫无疑问，许多代谢疗法尚未被发现。
揭示代谢过程在疟原虫感染后，我们最近鉴定出数百种血浆代谢物，当C57BL/6小鼠感染时，这些代谢物会发生显著变化夏巴迪疟原虫(19)。许多这些代谢物在人类疟疾中也会发生变化(4,5,19–22)但是，这些代谢变化的原因和后果仍然是未知的。
在一个典型的实验中，这个领域使用自交系来限制信号与噪声，以增加我们发现显著结果的概率。在这里，我们收集了不同的近交系，故意引入变异，然后测量变异。我们选择了8个近交系小鼠（C57BL/6、WSB/EiJ、NZO/HILtJ、129S1/SvImJ、A/J、CAST/EiJ、PWK/PhJ和NOD/ShiLtJ），它们代表了90%的实验室小鼠遗传多样性(23)变化很大P、 查巴迪通过生存率、贫血、寄生虫负荷、体温下降和体重减轻来衡量感染严重程度(图1;另请参见图S1在补充材料中）。这些创始菌株被用来建立协作杂交（CC）和多样性远缘（DO）小鼠群体(24)与个体自交系相比，它们更接近人类的遗传和表型多样性。总的来说，这些不同种类的老鼠提高了我们对基因和免疫因素的理解，这些因素改变了流感和结核病等感染的严重程度(25–30)我们的目标是用不同种类的小鼠来鉴定改变疟疾感染严重程度的代谢因子。
为了将疟疾的病理生理学与宿主的代谢变化联系起来，我们测量了8名患者的血浆代谢物以及病理学和免疫反应的标志物P、 查巴迪-感染的创始人菌株。利用主成分分析，我们发现代谢反应的幅度P、 查巴迪感染与病情严重程度直接相关。通过相关分析，我们发现精氨酸缺乏是疟疾所致肝损害的一个特异标志。我们为将来的研究确定了更多的候选分子。我们展示了这一点P、 查巴迪-诱导性肝损伤释放精氨酸消耗性肝精氨酸酶-1（Arg1）进入循环，这解释了在我们的模型中血浆精氨酸酶活性增加的原因，也可能解释了人类疟疾患者血浆精氨酸酶升高的原因。我们的研究结果支持使用不同的小鼠来了解感染期间代谢和疾病严重程度之间的联系，并推动对人类疟疾肝脏损害的代谢后果的进一步研究。
