伟哥的“表亲”通过刺激细胞燃烧脂肪来减少肥胖?!

【字体: 时间:2021年10月11日 来源:Johns Hopkins Medicine

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  研究人员发现,一种首次开发用于治疗阿尔茨海默病、精神分裂症和镰状细胞病的药物可以减少老鼠的肥胖和脂肪肝,并改善它们的心脏功能,而不改变食物摄入或日常活动。

  

这些研究结果发表在10月7日的《临床研究杂志》(Journal of Clinical Investigation)上,揭示了一种PDE9酶的化学抑制剂会刺激细胞燃烧更多脂肪。这种情况发生在雄性老鼠和雌性老鼠身上,它们的性激素因摘除卵巢而减少,从而模仿更年期。众所周知,绝经后的女性腰部肥胖以及心血管和代谢疾病的风险都在增加。

抑制PDE9并没有引起有卵巢的雌性小鼠的这些变化,所以雌性性激素的状态在这项研究中很重要。

“目前,没有药物,已被证明有效的治疗严重肥胖,然而这样肥胖是一个全球性的健康问题,会增加许多其它疾病的风险,”高级研究员大卫·卡斯说“令人兴奋的是,我们发现了一种口服药物,可以激活老鼠的脂肪燃烧,减少肥胖和脂肪在肝脏和心脏等导致疾病的器官中的积聚;这是新的。”

在这项研究之前,该实验室在2015年发表的研究报告首次表明,PDE9酶存在于心脏中,并导致高血压引发的心脏病。阻断PDE9会增加一种被称为环状GMP的小分子的数量,而这种小分子反过来控制着全身细胞功能的许多方面。PDE9是另一种名为PDE5的蛋白质的表亲,PDE5也控制环GMP,并被伟哥等药物阻断。PDE9抑制剂是实验性的,所以还没有药物名称。

基于这些结果,研究人员怀疑PDE9抑制可能改善心脏代谢综合征(CMS),一种常见疾病,包括高血压;高血糖、胆固醇和甘油三酯;身体脂肪过多,尤其是腰部。医学专家认为CMS是一种流行病,也是心脏病、中风、2型糖尿病、癌症和COVID-19的主要危险因素。

虽然PDE9抑制剂仍处于实验阶段,但已经有几家制药公司开发了它们,并在人体上测试了它们对阿尔茨海默病和镰状细胞病等疾病的疗效。目前的小鼠研究使用了辉瑞公司(Pfizer Inc.)生产的PDE9抑制剂(PF-04447943),该抑制剂最初用于治疗阿尔茨海默病,但最终被放弃了。在两个报告的临床试验中,超过100名受试者接受了这种药物,并发现其耐受性良好,没有严重的副作用。另一种PDE9抑制剂现在正在测试用于人类心力衰竭。

为了测试PDE9抑制剂对肥胖和心脏代谢综合征的影响,研究人员让老鼠吃高脂肪食物,四个月后,老鼠的体重增加了一倍,患上了高血脂和糖尿病。一组雌性老鼠的卵巢被手术切除,大多数老鼠的心脏也被施加压力,以更好地模拟心脏代谢综合征。在接下来的6到8周内,这些小鼠被分配口服PDE9抑制剂或安慰剂。

在没有卵巢的雌性小鼠(绝经后的模型)中,药物组和安慰剂组体重变化的中位数百分比差异为-27.5%,而雄性小鼠的中位数百分比差异为-19.5%。两组的瘦体重没有变化,每日食物摄入量和体力活动也没有变化。PDE9抑制剂可以降低血液中的胆固醇和甘油三酯,并将肝脏中的脂肪降低到正常饮食小鼠体内的水平。与安慰剂相比,PDE9抑制也改善了心脏,射血分数(测量心脏每次收缩时血液流出的百分比)相对提高了7%-15%,心脏质量(肥厚)下降了70%。心脏质量的增加是心脏异常应激的证据。然而,抑制剂降低了这一水平表明心脏的压力降低了。

研究人员发现,PDE9抑制通过激活脂肪代谢的主要调控因子PPARa来产生这些效应。通过刺激PPARa,控制脂肪进入细胞并将其用作燃料的蛋白质基因水平大大提高。当PPARa在细胞或整个动物中被阻断时,PDE9抑制对肥胖和脂肪燃烧的作用也消失了。他们发现雌激素通常在女性体内起到PPARa调节脂肪的作用,但是当它的水平像绝经后一样下降时,PPARa对调节脂肪变得更重要所以PDE9抑制作用更大。

研究人员Sumita Mishra指出:“这种实验性药物对雌性老鼠没有好处,这表明这些性激素,尤其是雌激素,已经达到了抑制PDE9的效果,从而刺激了脂肪燃烧。”“更年期降低了性激素水平,它们对脂肪代谢的控制转而转向由PDE9调节的蛋白质,所以药物治疗现在是有效的。”

根据美国疾病控制与预防中心(U.S. Centers for Disease Control and Prevention)的数据,超过40%的美国人肥胖;43%的60岁以上的美国女性——早已过了更年期——被认为肥胖。

卡斯指出,如果他的实验室在老鼠身上的发现适用于人,体重250磅的人在不改变饮食或锻炼习惯的情况下,口服PDE9抑制剂就可以减掉约50磅。

”我并不是建议像个电视迷一样吃片药,但我怀疑,结合饮食和锻炼,PDE9抑制的影响可能会更大。”下一步将在人类身上进行试验,看看PDE9抑制剂是否会在男性和绝经后的女性身上产生类似的效果。

“PDE9抑制剂已经在人类身上进行了研究,所以临床肥胖研究应该离我们不远了。”

Journal Reference:

  1. Sumita Mishra, Nandhini Sadagopan, Brittany Dunkerly-Eyring, Susana Rodriguez, Dylan C. Sarver, Ryan P. Ceddia, Sean A. Murphy, Hildur Knutsdottir, Vivek P. Jani, Deepthi Ashok, Christian U. Oeing, Brian O'Rourke, Jon A. Gangoiti, Dorothy D. Sears, G. William Wong, Sheila Collins, David Kass. Inhibition of phosphodiesterase type 9 reduces obesity and cardiometabolic syndrome in mice. Journal of Clinical Investigation, 2021; DOI: 10.1172/JCI148798

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