默沙东Molnupiravir的抗病毒原理，它的安全性和致突变性如何？

默沙东口服COVID-19药物的安全性和致突变性如何?突变的风险是什么?

　　

Molnupiravirs是首个在临床试验中显示有效的口服抗冠状病毒药物。

当时，它主要讨论了其有效性，如将住院或死亡风险降低近50%。

适用范围为感染早期的患者。

据分析，口服药物是对现有治疗方法的重要补充，但不能替代疫苗。

然而，该药物安全性问题中提到的致突变性可能会让很多人在阅读后感到担忧。

本文将重点分析Molnupiravir的抗病毒原理，然后基于这些原理，如何对待该药物的安全性，特别是突变的风险。

新型冠状病毒口服药物的结构和机制

考虑药物的安全性离不开对药物的化学结构和作用机制的分析。对于像Molnupiravir这样的抗病毒药物，其化学结构和作用机制是互补的。

从结构上看，Molnupiravir是核糖核苷类似物的前体药物。这句话也许每个人都能理解，但如果把它放在一起，它就会在云里。

这里有两个概念，我们先来谈谈核糖核苷类似物。核糖核苷是核糖核酸的一部分，许多核糖核苷聚集在一起形成核糖核酸。

RNA是人体基因表达系统的一部分，而新冠病毒直接利用RNA作为基因组。

顾名思义，核糖核苷类似物指的是在化学结构上与核糖核苷非常相似的东西，更直白地说，它看起来与核糖核苷非常相似。

但它看起来只是一个形状，不是一个真正的核糖核苷。这可以用于药物开发。核糖核作为一种RNA病毒，在COVID-19复制时作为原料构建新的RNA基因组。

核糖核苷类似物看起来非常相似，在这个过程中可以取代含有正常核糖核苷的核糖核酸，但替换后，因为它是假冒的，不能正常工作，它阻断了病毒复制的路径。

基于这一原理，许多核糖核苷类似物被开发为抗病毒药物。当然，这些药物的作用并不局限于抗病毒。核糖核苷类似物的上层是核苷类似物。

它不仅包括可以混合到RNA中的分子，还包括可以混合到DNA中的分子，包括从化疗到抗病毒的一切。

我们来谈谈前药。理论上，有一种核糖核苷类似物可以用假药扰乱新冠病毒的复制。这真的是一种药吗?不确定的。还需要考虑需要多少药物来抑制病毒，以及服药后这种药物在体内能达到多少浓度。

如果药物被人体吸收得很差，身体根本达不到所需的浓度(抗病毒药物需要通过细胞内的浓度)，那就没用了。

这药是凉了吗？不一定，曲线救国的方法是对药物进行一些化学修饰，使其成为所谓的“前药”。这种前药本身抑制病毒的能力可能很低，但在吸收方面有很好的特性，然后可以代谢为人体内身体的活性部分，因此，它具有两全其美的优点（Remdesivir也使用了以前的药物设计）。

Molnupiravir是一种前体药物。它的活性成分首先被筛选出来作为一种抗病毒药物，代号为EIDD-1931。这种活性成分就是前面提到的核糖核苷类似物。DNA有四个密码，ATCG, RNA有四个AUCG。EIDD-1931可以假装是RNA中的C或U。

当新的冠状病毒复制RNA时，EIDD-1931占据位置后，病毒在一段时间内将其视为C，在一段时间内将其视为U。这有点像我们读了一本书，在几个字之后有一个拼写错误，最后它变成了一本很难理解的天书。如果病毒自身的基因构成了一本充满错误的天文书，它自然就无法生存。

但如前所述，如果将EIDD-1931直接制成药物并食用，则无法达到有效的浓缩。因此，科学家们在EIDD-1931的基础上合成了Molnupiravir，但进入人体后，EIDD-1931会真正起作用。

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如何考量COVID-19首个口服药物的安全性

了解了Molnupiravir的结构和作用机制，那么在此基础上，如何探索该药物的安全性?首先，Molnupiravir的安全性不仅仅是Molnupiravir的问题，最终在体内形成的活性成分EIDD-1931也必须考虑到。

其次，作为EIDD-1931的核苷类似物，在过去的研究和开发中有必要考虑该类药物的安全性问题。

这两点也引出了致突变性的问题。对于核苷类似物，必须考虑引起突变的可能性。为什么?当一个分子可以使病毒基因组发生突变时，人们很自然地会想，这种能力是否仅限于病毒。

人类细胞也有基因组，然后一些细胞要分裂和复制，在这个过程中也有基因组复制。因此，核苷类似物是否也会干扰人类基因组的复制必须加以考虑。

Molnupiravir是否具有诱变性还应根据EIDD-1931是否具有诱变性来考虑。特别是根据药物的代谢规律，如果它很快就完全代谢成EIDD-1931，那么就需要明确，但这是EIDD-1931的致突变风险。

不同核苷类似物的变异风险因机制不同而不同。例如，HIV是一种逆转录病毒，它的逆转录酶结构非常特殊。在研究抗HIV核苷类药物时，这种结构特性可以用来制造对人体风险更小、对HIV危害更大的药物。

如果核苷类似物的选择性较差，并且具有较高的人类突变风险，那么它们可能更适合于化疗，因为化疗靶向的是癌细胞，而癌细胞是经常分裂的人类细胞。这些突变风险可以通过根据药物机制分析哪些细胞更敏感来研究。

事实上，Molnupiravir的诱变风险是基于之前对EIDD-1931的研究提出的。由于核苷类似物需要考虑突变的风险，科学家在研究EIDD-1931时也做了相关实验。

有很多方法可以评估药物的变异风险。它大致可分为两类。一是体外实验，主要是观察药物在培养过程中是否能引起细菌或细胞系突变。

另一种是动物实验，给老鼠和其他实验动物服用药物，看看动物是否有突变。在对EIDD-1931的研究中，科学家发现在体外培养的细胞中加入这种药物可以引发突变。然而，根据默沙东公司的声明，这种现象尚未在动物实验中观察到。

在不同的实验中，有些人发现它会导致突变，有些人说不会，那么我该相信哪一个呢?事实上，这并不是说应该相信哪一个，因为不同的诱变研究方法有不同是很常见的。在实践中，使用这些不同的研究方法，然后将可能的风险作为一个整体来考虑。

例如，它可以在体外细胞培养中观察到，但在动物身上看不到。有必要考虑这是否意味着风险相对较小，因为细胞培养更新快，即分裂数量大，观察突变的机会多。当然，动物还必须考虑在体内达到的实际浓度。有时老鼠和人服用同样的药物，在体内可以达到不同的浓度，所以并不意味着动物实验一定比细胞实验更有说服力。

从目前的公共信息来看，只能说Molnupiravir的突变风险需要研究。不能说它是完全无风险的，但这并不意味着它会导致突变。但是，必须考虑到美国默克公司已经在研究，并将在FDA审查期间予以关注，所以如果最终通过，这些可能性必须考虑。

几个月前，《Science》杂志的一篇报道提到了关于Molnupiravir突变风险的争议。有人提到，一家公司之前考虑过EIDD-1931是否可以作为丙型肝炎药物，但后来由于突变的可能性而放弃了。这可能会让很多人担心。

事实上，决定是否继续研究和开发一种药物需要考虑很多因素。如果同一种药物治疗不同的病毒，其剂量和疗程就会不同，副作用的风险也会不同。

因此，突变可能永远不会成为一种安全的药物，这并不是一个笼统的说法。事实上，一些核苷类似物具有突变的可能性，它们仍然是非常重要的抗病毒药物。

此外，因为一种药物有突变风险，这并不意味着没有其他方法来降低风险。人体中的许多细胞是不能分裂的。如果你避开未成年人和孕妇，你可以减少这种风险的可能影响。

然而，短期用药不同于长期用药。Molnupiravir只用于治疗COVID-19 5天。目前仍有其他抗病毒药物在研发中。多药合用可减少单药用量，进一步控制不良反应。 

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结论:

许多人一听到致突变性，就容易想到诱发癌症或引起新生儿畸形。

这两个确实是突变后的可能表现。但这是一种非常极端的情况。

现代药物的致突变性评估是对引起突变的总体风险的评估。

并不是说它有致癌或致畸的风险。讨论Molnupiravir的致突变风险只是说这种药物是否有可能引起人类DNA突变，而不符合这些极端症状。

最重要的是，这个有风险的制药公司和FDA会仔细研究，最终的批准，包括适用人群，会考虑到所有潜在的风险。

 参考美国默克公司新闻稿:
https://www.merck.com/news/merck-and-ridgebacks-investigational-oral-antiviral-molnupiravir-reduced-the-risk-of-hospitalization-or-death-by-approximately-50-percent-compared- to-placebo-for-patients-with-mild-or-moderat/

突变风险评估方法:

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S016635420000139X?via%3Dihub

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