《PNAS》新型口服抗病毒化合物阻止了SARS-CoV-2进入细胞

【字体: 时间:2021年10月13日 来源:Proceedings of the National Academy of Sciences

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  位于圣路易斯的华盛顿大学医学院的科学家们开发了一种化合物,这种化合物可以干扰许多病毒的一个关键特征。研究人员称,这种名为MM3122的化合物在细胞和小鼠中进行了研究,如果在感染过程的早期服用,有望成为预防感染或减轻COVID-19严重程度的新方法。

  
   

Antiviral compound blocks SARS-CoV-2 from entering cells    

图中是一种名为MM3122的化合物(黄色),它阻断了人类蛋白TMPRSS2的活性位点,病毒劫持了该蛋白进入人类细胞。


位于圣路易斯的华盛顿大学医学院的科学家们开发了一种化合物,这种化合物可以干扰许多病毒的一个关键特征,使病毒能够入侵人类细胞。研究人员称,这种名为MM3122的化合物在细胞和小鼠中进行了研究,如果在感染过程的早期服用,有望成为预防感染或减轻COVID-19严重程度的新方法。

有趣的是,这种化合物针对一种名为跨膜丝氨酸蛋白酶2 (TMPRSS2)的关键人类蛋白,冠状病毒利用这种蛋白进入并感染人类细胞。

这项研究于10月11日在线发表在《美国国家科学院院刊》(Proceedings of The National Academy of Sciences)上。

资深作者、生物化学和分子生物物理学教授James W. Janetka博士说:“现在有针对SARS-CoV-2的疫苗,但我们仍然需要有效的抗病毒药物来帮助遏制这场大流行的严重性。我们正在开发的化合物可以阻止病毒进入细胞。我们正在研究治疗窗口,在这个窗口内,这种分子可以用于小鼠,并保护它们免受疾病。我们的最终目标是将这些分子发展成一种可口服的抑制剂,这可能成为我们COVID-19抑制剂设备的有效组成部分。”

这种新型药物化合物能有效地阻断TMPRSS2和另一种相关蛋白——matripase,它们存在于肺和其他细胞的表面。许多病毒——包括导致COVID-19的SARS-CoV-2,以及其他冠状病毒和流感——依赖这些蛋白质感染细胞并在整个肺部传播。病毒附着在气道上皮细胞上后,人类蛋白TMPRSS2切断病毒的刺突蛋白,激活刺突蛋白介导病毒和细胞膜的融合,启动感染过程。MM3122阻断了人蛋白TMPRSS2的酶活性。当这种酶被阻断时,它会扰乱刺突蛋白的激活并抑制膜融合。

Janetka说:“SARS-CoV-2病毒劫持了我们自己的肺细胞的机制,激活它的刺突蛋白,这使它能够结合和入侵肺细胞。在阻断TMPRSS2的过程中,如果理论上可以作为一种预防措施,该药物首先可以防止病毒进入体内其他细胞或入侵肺部细胞。我们现在正在小鼠中测试这种化合物,并结合针对病毒其他关键部分的其他治疗方法,努力开发一种有效的广谱抗病毒疗法,将对COVID-19和其他病毒感染有用。”

研究了在实验室中生长的感染了SARS-CoV-2的细胞发现,MM3122比瑞德西韦(remdesivir)更能保护细胞免受病毒损伤。瑞德西韦已被美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration)批准用于治疗COVID-19患者。在小鼠身上进行的一项急性安全测试表明,大剂量的化合物七天内不会引起任何明显的问题。研究人员还证明,该化合物对原始的严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)和中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)同样有效。

“一旦病毒进入细胞内,大多数病毒感染抑制剂通过阻断复制步骤发挥作用,”合著者Sean Whelan博士说,他是Marvin A. Brennecke杰出教授和分子微生物学系主任。“Janetka博士已经确定并改进了一种分子,它可以阻止病毒进入细胞。由于MM3122的靶蛋白是宿主蛋白,这也可能对出现对抑制剂有抵抗力的病毒构成更大的障碍。”

Janetka补充说:“这个化合物不仅用于COVID-19。它可能会抑制其他冠状病毒甚至流感病毒的进入。这些病毒都依赖相同的人类蛋白质来入侵肺细胞。因此,通过阻断人类蛋白质,我们可以阻止任何试图劫持这些蛋白质的病毒进入细胞。”

Janetka和他的同事目前正在与美国国立卫生研究院(NIH)的研究人员合作,在动物模型中测试MM3122治疗和预防COVID-19的有效性。在动物实验中,这种药物是注射给药,但Janetka说,他们正在努力开发一种可以口服的改良化合物。他还对开发一种将药物更直接地送到鼻腔通道和肺部的鼻内途径感兴趣。

Janetka与华盛顿大学技术管理办公室(OTM)合作,共同创立了一家名为ProteXase Therapeutics的生物技术初创公司,该公司已批准了这项技术,以帮助开发一种新的药物治疗冠状病毒,包括SARS-CoV-2、最初的SARS-CoV和MERS-CoV。

Proceedings of the National Academy of Sciences

DOI

10.1073/pnas.2108728118


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