一种新的翻译后修饰：蛋白质乳糖化的原因是什么？

最近在巨噬细胞中发现了一种叫做赖氨酸乳糖化的翻译后蛋白修饰。日本的研究人员现在报告了大脑神经元中的这种现象。在小鼠的大脑前额叶皮层中，在乳酸水平增加、神经激活和暴露于攻击的压力后，赖氨酸的乳糖化增强。应激尤其增强了dna结合蛋白组蛋白H1的赖氨酸乳糖化，这可能是一种新的行为调控机制。

　　

   

   

这篇论文表明，脑细胞中的蛋白质乳糖化是由神经激活和社会失败压力调节的，与乳酸水平的变化平行。应激特异性地增强了前额皮质(PFC)神经元中组蛋白H1的赖氨酸乳糖化。

被欺负会在大脑中留下生化足迹。蛋白质乳糖化是最近发现的蛋白质翻译后修饰，包括在赖氨酸残基上添加乳糖基团。日本藤田健康大学综合医学研究所的研究人员以及茨城县大学和日本国家先进产业科学与技术研究所的同事们，现在已经在鼠身上发现，蛋白质的乳糖化作用发生在大脑的神经元中，并且与乳酸水平呈正相关。这种改变被神经兴奋和社会压力所增强，这是已知的增加乳酸的过程。暴露于攻击性环境下的应激，特别增强了组蛋白H1蛋白的赖氨酸乳酰化。这项研究发表在10月12日的《细胞报告》(Cell Reports)杂志上(参考文献1)。

乳酸是糖酵解途径的最终产物，其速率随着能量需求的增加而增加。身体的乳酸浓度，包括大脑中的乳酸浓度，在运动后会增强，但也与其他条件有关。脑乳酸水平的提高已经在多种神经精神疾病中观察到，包括精神分裂症、双相情感障碍、重度抑郁症和焦虑症。

最近的研究发现，在巨噬细胞中赖氨酸乳糖化是一种新的翻译后修饰，可以被乳酸刺激。日本研究人员对脑细胞中是否也发生蛋白质乳糖化感兴趣。

通过生物化学、细胞培养、组织学和小鼠行为实验，研究人员证实了小鼠大脑神经元中依赖神经活动的蛋白质乳糖化。在体内，可以明确确定这一点的大脑区域是前额皮质(PFC)。在增加乳酸(通过腹腔乳酸注射)、电刺激(通过电惊厥治疗)、焦虑(通过暴露于一个新的开放环境)和社会压力(通过暴露于攻击)后，PFC中的蛋白质乳糖化增强。PFC是一个涉及自上而下控制行为和情绪的大脑区域。

社会压力实验包括把一只鼠放在一个笼子里10分钟，笼子里有一只更大、更有攻击性的老鼠，让它被有力地支配。这样重复了10天，每天把这只可怜的小鼠放在另一只大老鼠的笼子里，然后进行测量。“有趣的是，即使在压力彻底结束后，这种压力也会增加大脑乳酸水平和类似焦虑的行为，这可能会导致大脑pH值下降，这是多种神经精神疾病动物模型的共同特征(参考文献2)。”该研究的通讯作者Tsuyoshi Miyakawa教授解释道。“乳酸盐被认为具有抗抑郁作用，大脑中乳酸盐水平的长期增加可能会形成一种对抗压力的补偿机制。”

通过质谱分析，研究人员在小鼠PFC中鉴定了63个乳糖化蛋白。在这些蛋白中，H1组蛋白的乳糖化在小鼠暴露于攻击环境后显著上调。超分辨率成像与刺激发射耗损(STED)显微镜显示，应激增加了神经元核组蛋白H1的乳糖化，但没有增加星形胶质细胞的。

组蛋白修饰介导多种基因的表观遗传调控。这篇论文的主要作者Hideo Hagihara博士说:“在压力环境下，乳酸敏感的表观遗传变化可能在基因介导的行为调节中发挥作用。然而，目前来看，这些数据仍然是完全相关的。提供组蛋白乳糖化如何影响应激相关反应的机制见解是重要的。我们目前正在进行实验来解决这个问题。”

显然，神经激活导致蛋白质(包括组蛋白)的乳糖化作用的证明，开辟了神经科学的一个新领域。

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1. Hagihara H. et al. Protein lactylation induced by neural excitation. Cell Reports (2021). doi: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109820

2. Hagihara H, Shoji H, International Brain pH Project Consortium, Miyakawa T. Systematic analysis of brain lactate and pH levels in 65 animal models related to neuropsychiatric conditions. bioRxiv (2021). doi: https://doi.org/10.1101/2021.02.02.428362