Nature：科学家绘制出驱动生育女性活动的大脑回路

　　

一个世纪以来，科学家们就知道雌性动物在排卵期会变得更加活跃，这种行为的进化是为了增加它们在有生育能力时的交配机会。

现在，加州大学旧金山分校的一个团队已经确定了特定的神经元和信号通路，这些神经元和通路使得许多物种的雌性在这个关键时刻四处奔跑。这项研究是在小鼠身上完成的，但研究人员希望它能在人类身上得到证实，因为这种行为与生活的一个基本方面有关。

“你为什么想站起来走动呢?”加州大学旧金山分校的Herzstein分子生理学教授Holly Ingraham博士问道，她也是发表在《自然》杂志上的这项研究的资深作者。“嗯，如果你激活这些神经元中的回路，也许这就是原因。”

这一发现还阐明了雌激素的丧失破坏了更年期的活动回路，小鼠和人类女性都变得更久坐，体重增加，并发展出代谢紊乱，如2型糖尿病。这项研究提供了一种新的治疗更年期的可能性，避开雌激素，并利用CRISPRa技术重新激活回路。

“当我们发现雌激素在大脑中的作用时，我们可能会发现它更多的好处，”Ingraham说。“这只是大脑中的一个区域，它有强大的影响。我们还想更多地了解大脑中影响健康和认知的其他回路。”

当雌激素进入大脑时，它与雌激素受体α (ERα)相互作用，激活一个叫做Mc4r的基因。这就产生了黑素皮质激素-4受体(MC4R)，该受体位于大脑中被称为腹内外侧下丘脑核(VMHvl)的部分雌激素敏感神经元的表面，该区域负责调节成年女性的能量使用方式。

纽约冷泉港实验室助理教授、文章作者Jessica Tollkuhn博士利用在活体小鼠大脑中建立的技术，绘制了蛋白质与DNA连接位置的精确地图。这项技术被称为CUT&RUN，即靶向切割并使用核酸酶释放，它确定了ERα与Mc4r结合以调节其活性的两个位点，从而在激素受体和基因之间建立了明确的联系。

令他们惊讶的是，研究小组还发现，被这一回路激活的VMHvl神经元进入了海马体中装有“速度细胞”的部分，这些细胞控制着小鼠的移动速度。这些神经元还投射到后脑的一个区域，该区域负责调节性接受能力和身体活动。

这一回路的中心基因Mc4r，因其在调节成年女性的能量、食欲和体重方面的作用而闻名，该基因的突变形式导致肥胖，在女性中尤其严重。

MC4R受体也是bremelanotide的靶标。bremelanotide以Vyleesi品牌上市，用于治疗绝经前女性的获得性、广泛性性欲减退症(HSDD)。

为了确定这些神经元确实使小鼠更活跃，研究人员使用了一种叫做dreadd(设计者药物独家激活的设计者受体)的化学遗传技术，使VMHvl神经元表达一种受体，这种受体只能被添加到它们的水中的无害化学物质激活。

当他们的VMHvl神经元以这种方式受到刺激时，雄性和雌性小鼠都变得更加活跃，雌性小鼠在连续24小时的注射后体重减少了近10%。抑制这些神经元会产生相反的效果，使女性更久坐。

同样的情况也发生在缺乏卵巢并被喂食高脂肪食物的雌性老鼠身上。单例DREADD刺激逆转了雌激素消耗和饮食诱导的肥胖的有害代谢影响。长期服用可使肥胖老鼠显著瘦身，并改善它们的整体代谢健康。

该团队还使用了CRISPRa技术来增加Mc4r的活性。CRISPRa技术可以在不改变基因本身的情况下上调基因表达。雄性和雌性老鼠都变得更活跃，但雌性老鼠的这种影响更强，它们的骨骼变得更厚。然而，他们的体重并没有减轻，这很可能是因为他们吃得更多了。

“这些数据令人兴奋，不仅因为它们突出了Mc4r在这些活动促进神经元中的关键作用，还因为它们还表明，基因治疗工具可能适合于靶向雌激素信号下游的有利因素。”

这些有益的结果增加了关于更年期症状的激素替代疗法的争论。2002年的一项有影响力的研究发现，它会略微增加子宫内膜癌、乳腺癌、血栓和中风的风险，此后许多医生停止开这种处方。

“雌性激素对人的行为有深远的影响，会影响你的健康。至少让我们知道它在做什么，所以也许我们可以绕过它，通过另一种方式，通过另一种药物，另一种靶点，获得雌激素的积极效果。”

原文标题：

Oestrogen engages brain MC4R signalling to drive physical activity in female mice