与肝病和脂肪代谢相关的肝细胞突变

肝病与肥胖和糖尿病之间的突变已经被确认，这导致了对系统性疾病如何相互作用的新理解。

　　

这项研究来自威康桑格研究所、英国癌症研究剑桥研究所、癌症大挑战muttographs团队和合作者，确定了肝病患者中5个突变基因，并对其中3个基因在非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和慢性酒精消费中所见的脂肪代谢紊乱中所起的作用提供了更深的理解。

今天(2021年10月13日)发表在《自然》杂志上的这项研究表明，这些突变降低了肝细胞对胰岛素的敏感性，对胰岛素活性的抵抗是2型糖尿病的标志。这些发现表明，在人的一生中获得的突变可能会损害肝脏对饮食中的糖和脂肪做出正常反应的能力。

在未来，了解患者肝脏基因突变的模式可以帮助确定正确的诊断。这些突变模式也可以用来描述肝病的不同亚型，可能有助于为每一组匹配治疗方法。此外，虽然还需要更多的研究，但这项研究可能导致一个潜在的新模型，以了解特定细胞类型的突变如何导致系统性代谢疾病，如糖尿病。

目前，据估计，全球大约有15亿例慢性肝病*，肝病是英国第三大过早死亡原因**。慢性肝病最常见的病因是慢性饮酒、病毒性肝炎和非酒精性脂肪肝，后者与肥胖和2型糖尿病有关。

这项新的研究分析了34个病人肝脏样本的1590个基因组，包括健康的和有肝病的。研究小组在肝脏疾病患者的肝细胞(又称肝细胞)中发现了5个突变基因。其中三个基因直接影响肝细胞代谢脂肪和对胰岛素的反应。

当人们大量摄入酒精或卡路里时，胰岛素会向肝细胞发出信号，让它们摄取、处理和储存大量脂肪。如果这种情况持续很长一段时间，储存这些多余脂肪的负担就会损害细胞，导致炎症、慢性肝病，最终导致肝脏瘢痕(肝硬化)。

在这篇论文中发现的基因突变的细胞不会对胰岛素信号做出反应，因此不会吸收脂肪。这使它们能够逃避储存多余脂肪所造成的损害，并使这些突变细胞存活和生长。然而，尽管这些突变对单个肝细胞有益，但它们可能损害该细胞对肝脏整体功能的贡献能力。

值得注意的是，许多患者的代谢基因有多个独立突变。在一些患者中，这会导致突变共同影响整个肝脏的15%至25%，携带突变的肝细胞数量如此之高，可能会导致肝脏功能在器官范围内发生变化。

在单个患者的肝脏内，相同的代谢基因经常反复发生突变。然而，在不同的患者之间，突变的模式是不同的，这表明可能会将肝脏疾病划分为不同的亚组，根据它们的突变模式定义。随着进一步的研究，有可能开发和匹配新的治疗这些亚群。

第一作者、韦康桑格研究所(Wellcome Sanger Institute)博士后研究员斯坦利·吴(Stanley Ng)博士表示:“肝病是一种复杂的疾病，它往往是肥胖和2型糖尿病等其他问题和疾病的核心。然而，这些疾病之间的关系尚不清楚。虽然还需要进一步的研究来了解这些疾病之间的遗传联系，以及突变对患者的临床后果，但我们的研究为系统性疾病以及如何诊断、管理和治疗带来了令人着迷的新理解。”

Matthew Hoare博士是英国癌症研究剑桥研究所的高级临床科学家，也是英国癌症研究中心剑桥中心早期检测项目的成员，他说:“了解这些和其他肝脏疾病突变的作用，可以帮助确定哪些人未来患代谢问题或肝癌等并发症的风险更高。”有趣的是，代谢基因的突变都与肝癌的发展无关，这可能是因为癌细胞对营养物质非常渴求，而这些突变实际上可能会破坏细胞满足这些代谢需求的能力。这一信息可能有助于理解肝癌从慢性肝病背景演变而来的变化。”

英国癌症研究中心的癌症大挑战主任大卫·斯科特博士说:“癌症大挑战Mutographs团队正在帮助改变我们对突变和癌症之间联系的理解。这项研究表明，这项工作的广度超出了癌症，包括帮助我们更多地了解突变在其他疾病(如肝脏疾病)中的作用。”

资深作者、癌症、衰老和体细胞突变研究负责人、威康桑格研究所高级小组负责人、癌症重大挑战Mutographs团队的联合研究员彼得·坎贝尔博士说:“在特定细胞类型(如肝细胞)中获得的突变以前从未被怀疑与肥胖和2型糖尿病等疾病的生物学有关。这是科学的快乐,我们开始本研究希望能了解肝癌走出慢性肝病,而是最终提出一个令人兴奋的新模型相同的基因活动多次获得独立在肝脏内,集体占相当大的一部分肝细胞。突变可能会保护肝细胞免受毒性，但这只是通过使这些细胞逃避它们的代谢职责。”

Journal Reference:

1. Stanley W. K. Ng, Foad J. Rouhani, Simon F. Brunner, Natalia Brzozowska, Sarah J. Aitken, Ming Yang, Federico Abascal, Luiza Moore, Efterpi Nikitopoulou, Lia Chappell, Daniel Leongamornlert, Aleksandra Ivovic, Philip Robinson, Timothy Butler, Mathijs A. Sanders, Nicholas Williams, Tim H. H. Coorens, Jon Teague, Keiran Raine, Adam P. Butler, Yvette Hooks, Beverley Wilson, Natalie Birtchnell, Huw Naylor, Susan E. Davies, Michael R. Stratton, Iñigo Martincorena, Raheleh Rahbari, Christian Frezza, Matthew Hoare, Peter J. Campbell. Convergent somatic mutations in metabolism genes in chronic liver disease. Nature, 2021; DOI: 10.1038/s41586-021-03974-6