iScience:丢失这种蛋白,会让食欲旺盛

【字体: 时间:2021年10月19日 来源:Okinawa Institute of Science and Technology (OIST) Graduate University

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  研究人员发现了一种在大脑调节食欲和新陈代谢中起关键作用的蛋白质。根据一项新的研究,前脑中蛋白质XRN1的缺失导致肥胖小鼠食欲旺盛。

  

肥胖是一个日益严重的公共健康问题,全球超过6.5亿成年人被认定为肥胖。这种情况与许多疾病有关,包括心血管疾病、2型糖尿病和癌症。

“从根本上说,肥胖是由食物摄入和能量消耗之间的不平衡造成的,”OIST细胞信号单元(Cell Signal Unit)研究员、山本正(Tadashi Yamamoto)教授的柳谷明子(Akiko Yanagiya)博士说。“但对于大脑与胰腺、肝脏和脂肪组织等身体部位之间的沟通如何调节食欲或新陈代谢,我们仍然知之甚少。”

在这项研究中,科学家们创造了无法在前脑神经元子集中产生XRN1蛋白质的老鼠。这个大脑区域包括下丘脑,一个杏仁大小的结构,向身体释放激素,帮助调节体温、睡眠、口渴和饥饿。

在6周大时,科学家们注意到,大脑中没有XRN1的老鼠体重开始迅速增加,并在12周大时变得肥胖。脂肪在老鼠体内堆积,包括脂肪组织和肝脏。

当他们监测喂食行为时,研究小组发现,没有XRN1的老鼠每天的食量几乎是对照组老鼠的两倍。“这个发现真的很令人惊讶,”OIST细胞信号单元的前博士生高冈正平博士说。“当我们第一次敲除大脑中的XRN1时,我们不知道会发现什么,但食欲的急剧增加是非常出乎意料的。”

为了研究是什么导致老鼠暴饮暴食,科学家们测量了血液中瘦素的水平,瘦素是一种抑制饥饿的激素。与对照组相比,血液中的瘦素水平异常高,这在正常情况下会让老鼠感觉不到饥饿。但与对照组小鼠不同的是,没有XRN1基因的小鼠对瘦素的存在没有反应——这种情况被称为瘦素抵抗。

科学家们还发现,5周大的老鼠对胰岛素产生了抗性。胰岛素是一种由胰腺中的β细胞释放的激素,用于应对进食后出现的高血糖水平。这种身体对葡萄糖和胰岛素反应的失败最终会导致糖尿病。随着老鼠年龄的增长,血液中的葡萄糖和胰岛素水平随着瘦素水平的增加而显著上升。

“我们认为血糖和胰岛素水平升高是因为对瘦素缺乏反应,”Yanagiya博士解释说。“瘦素抵抗意味着老鼠继续进食,保持血液中的葡萄糖水平高,从而增加血液中的胰岛素。”

然后,科学家们检查了肥胖是否也是由消耗更少能量的老鼠引起的。他们把每只老鼠放在一个特殊的笼子里,通过测量老鼠消耗了多少氧气来间接计算出它们的代谢率。在6周大的老鼠中,科学家没有发现能量消耗的整体差异。然而,他们发现了一些非常令人惊讶的事情。没有XRN1的小鼠主要使用碳水化合物作为能量来源,而对照组小鼠能够在最活跃的夜间燃烧碳水化合物和不活跃的白天燃烧脂肪之间进行转换。

“出于某种原因,这意味着没有XRN1,老鼠就不能有效地利用脂肪作为燃料,”Yanagiya博士说。“为什么会发生这种情况,我们仍然不知道。”

一旦老鼠长到12周大,它们的能量消耗就会比对照组的老鼠减少。但是,科学家们认为,这是肥胖的结果,是由于老鼠活动减少,而不是原因。

“总的来说,我们认为瘦素抵抗导致的暴饮暴食是这些老鼠变得肥胖的主要原因,”Yanagiya博士说。

为了进一步研究XRN1的缺失是如何导致瘦素抵抗和食欲增加的,科学家们观察了下丘脑内食欲调节基因的活动是否发生了变化。

XRN1在基因活性中起着至关重要的作用,因为它参与了信使RNA (mRNA)降解的最后一步。当一个基因处于活性状态时,DNA被用来制造信使rna分子,信使rna分子可以用来制造特定的蛋白质。细胞有许多方式来调节基因的活动,其中一种方式是以更慢或更快的速度降解mRNA,从而分别产生或多或少的蛋白质。

在下丘脑中,科学家们发现,肥胖小鼠体内用来制造agoui相关肽(AgRP)的mRNA水平升高,导致AgRP蛋白含量升高。AgRP是最有效的食欲刺激因子之一。

“这还只是推测,但我们认为,这种蛋白质的增加,以及产生这种蛋白质的神经元的异常激活,可能是这些小鼠瘦素抵抗的原因,”Yanagiya博士说。“正常情况下,瘦素会抑制AgRP神经元的活动,但如果XRN1的缺失导致该神经元保持高度活跃,它可能会覆盖瘦素信号。”

然而,XRN1的缺失导致AgRP神经元激活增加的确切机制尚不清楚。XRN1仅在前脑神经元的一个特定子集中被去除,而AgRP神经元不在其中。这表明另一个确实失去XRN1的神经元可能参与其中,并可能错误地向AgRP神经元发送信号并保持它们的活性。

下一步,该实验室希望与神经科学研究单位合作,以准确查明XRN1如何影响下丘脑神经元的活动,以调节食欲。

“确定大脑中哪些神经元和蛋白质参与了食欲调节,并完全确定对瘦素的抗性是如何引起的,最终可能导致针对肥胖的靶向治疗,”Yanagiya博士说。

Journal Reference:

  1. Shohei Takaoka, Akiko Yanagiya, Haytham Mohamed Aly Mohamed, Rei Higa, Takaya Abe, Ken-ichi Inoue, Akinori Takahashi, Patrick Stoney, Tadashi Yamamoto. Neuronal XRN1 is required for maintenance of whole-body metabolic homeostasis. iScience, 2021; 24 (10): 103151 DOI: 10.1016/j.isci.2021.103151

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