首个小鼠大脑老化过程的代谢物时空图谱建立并开放

加州大学的研究人员首次分析创建了小鼠大脑从青春期到老年期这个老化过程的代谢物时空图谱。数据包括三种分析方法，覆盖实验室雄性和雌性小鼠4个生长阶段、10个大脑区域的1547个不同分子。为研究大脑在老化过程中代谢的时空变化提供了宝贵信息，并且结果开放。

　　

代谢组学是对细胞、体液、组织或有机体内的小分子(通常称为代谢物)的大规模研究。总的来说，这些小分子及其在生物系统中的相互作用被称为代谢组。代谢组学是一项新兴技术，有望为精准医疗的实践提供信息。加州大学戴维斯分校(UC)的研究人员创建了第一个小鼠大脑代谢物图谱。该数据集包括实验室雄性和雌性小鼠10个大脑区域的1547个不同分子，从青春期到成年期再到老年期的变化。研究结果发表在《自然通讯》杂志上，题为《a metabolome atlas of the aging mouse brain》。

大脑是哺乳动物中结构最复杂、功能最复杂的器官之一，解剖区域形态独特，有复杂的大脑网络连接，种类繁多的细胞类型，以及大脑发育和衰老过程中高度集成的分子程序。大脑功能的实现需要一系列从神经递质到特定的复杂脂质集合的独特化合物。过往研究已经绘制了大脑基因谱和蛋白质表达的分子水平图。原则上，代谢物是分子生物学的最终结果。然而，由于存在大量的反馈机制和调控回路，代谢物图谱不能简单地由基因组或蛋白质组特征来预测。大脑代谢的研究不够充分——要么只关注某些代谢物、要么研究设计和数据采集仅限制于部分范围的神经化学和脑解剖区域。哺乳动物大脑的代谢时空关系仍然不完全了解。大脑代谢组的复杂性及其在疾病或衰老期间的变化仍然知之甚少。

研究人员分析了4组/每组8只雄性和8只雌性野生型小鼠从青春期(3周)、成年16周、中年59周、到老年(92周)的大脑中10个解剖定义区域：大脑皮层（CT）、嗅球（OB）、海马（HC）、下丘脑（HT）、基底结节（BG）、丘脑（TL）、中脑（MB）、庞（PO）、髓（MD）和小脑（CB）共计640个样本，结合三种非定向的代谢数据分析方法：通过气相色谱-飞行时间质谱仪（GC-TOF MS，赛默飞）进行主要代谢分析； 通过使用亲水相互作用色谱(HILIC)分离生物胺结合轨道离子陷阱高分辨率质谱(Q-Exactive HF MS/MS，赛默飞）分析；通过色谱柱 (CSH)反相(RP)液相色谱(LC)分离复杂脂质结合轨道离子陷阱高分辨率质谱(Q-Exactive HF MS/MS，赛默飞）分析，分析了1547种代谢物情况——其中涵盖了来自核苷、脂质和初级代谢物的许多代谢模块，包括从糖酵解中间体到神经化学物质如乙酰胆碱、多巴胺和GABA。研究人员创建了一个自由访问的网络工具，允许在https://mouse.atlas.metabolomics.us/对大脑代谢图集进行交互式探索。

结果表明，几乎所有代谢物在大脑区域或年龄组之间都有很大的不同，但不与性别相关。在衰老过程中，与髓鞘重塑相关的鞘脂模式的改变伴随着其他代谢途径的巨大变化。功能相关的大脑区域（脑干、脑和小脑）在代谢上也相似。在大脑中，青春期和成年之间的代谢相关性明显减弱，而在老年时，跨区域相关模式反映了大脑隔离的减少。研究表明代谢变化可以映射到现有的基因和蛋白质大脑地图集。大脑代谢图集是公开的（https://mouse.atlas.metabolomics.us/），并作为未来代谢研究的基础数据集。

“这是世界范围内对大脑进行的最大的代谢组分析。它涵盖了1547种已确认的代谢物，能够分析大脑中能量、神经递质或复杂脂类的许多化学转换，”加州大学戴维斯基因组中心西海岸代谢组学中心主任、资深作者Oliver Fiehn博士解释道。

这些发现表明大脑代谢组在大的大脑区域之间是不同的。该团队还观察到特定的部分显示出与特定受体相关的高浓度代谢物。此外，研究人员还注意到了年龄上的差异。“在很老的时候，能量功能似乎不那么有效，围绕着轴突或大脑线路的髓鞘改变了成分，”Fiehn说。脂质分子在不同年龄和不同大脑区域间表现出很大的差异。这些脂类值得专门研究，以了解它们与大脑功能的变化(例如信号传导)之间的关系。在年龄很大的时候，对抗氧化应激的反应系统变得非常活跃，而蛋白质开始以更快的速度分解成肽。这些变化反映在代谢组中。

加州大学戴维斯分校教授兼主任K.C. Kent Lloyd博士说:“这篇具有里程碑意义的论文清楚地展示了实验室小鼠作为模型的力量，以加速我们对大脑代谢的理解，包括对人类大脑的了解。”“我们证明，代谢变化可以被映射到现有的基因和蛋白质大脑图谱上。大脑代谢组图谱是公开的，可以作为未来代谢组研究的基础数据集。”