对抗尿路感染（UTI）的潜在新策略

　　

识别尿路感染(UTI)期间发生的动态事件揭示了一种新的潜在策略来对抗这种被认为是最常见的感染类型的疾病。贝勒医学院(Baylor College of Medicine)和华盛顿大学医学院(Washington University School of Medicine)的研究人员发现，UTI过程中发生的一系列事件在消除细菌的反应和最小化可能发生的组织损伤之间维持着微妙的平衡。

NRF2通路通过调节对组织的潜在损伤和细菌的消除，成为这种平衡的关键贡献者。使用FDA批准的抗炎药富马酸二甲酯(DMF)治疗UTI动物模型，可以减少组织损伤和细菌负担，这为将来DMF可以用于治疗这种疾病打开了可能性。这项研究发表在《Cell Reports》杂志上。

通讯作者Indira Mysorekar博士说:“尿路感染不仅很常见，而且经常复发，容易产生耐抗生素细菌，这是一个严重的医学问题。”

“超过85%的尿路感染是由尿路致病性大肠杆菌(UPEC)引起的，这种细菌可以附着在膀胱内壁上皮细胞的表面，称为尿路上皮细胞，”第一作者Chetanchandra S. Joshi博士说，他是Mysorekar实验室的博士后助理。附着的UPEC然后可以进入尿路上皮细胞，在那里它们繁殖。在目前的研究中，我们研究了尿路上皮细胞如何抵抗UPEC的入侵和增殖，同时保持其完整性，这对正常的膀胱功能至关重要。”

反应的动态平衡

Mysorekar、Joshi和他们的同事通过在实验室中培养的尿路上皮细胞，发现UPEC侵袭尿路上皮细胞后，有一个精确的事件序列。首先，在感染后的最初几个小时，尿路上皮细胞通过产生活性氧(ROS)来保护自己，这是一种杀死细菌的高活性化合物。然而，如果持续存在，ROS也会损害尿路上皮细胞，这对膀胱是有害的。

Joshi说:“我们发现，ROS的积累激活了尿路上皮细胞中的抗ROS反应，称为NRF2途径，这将过量ROS可能对尿路上皮细胞造成的损害最小化。”

NRF2蛋白位于细胞的细胞质中，与另一种名为KEAP1的蛋白结合。“当ROS达到一定水平时，NRF2从KEAP1中分离出来，进入细胞核，在那里激活一系列基因。其中一些基因会产生阻止ROS的蛋白质，而另一些则会抑制炎症。”

“有趣的是，NRF2激活的基因之一是Rab27b，它促进尿路上皮细胞中UPEC的消除，”Joshi说。“在一起，这些协调的事件调解了UPEC的消除，同时保留了被细菌攻击的细胞的完整性。”

一个潜在的对抗UPEC的新方法

了解UPEC感染后的过程揭示了一种对抗这种疾病的潜在新策略。“我们了解到，活跃的NRF2参与中和ROS(有助于保护尿路上皮细胞)和消除UPEC，”Joshi说。“这些发现表明，一种激活NRF2的药物，如DMF，可能有助于清除UPEC感染。”

DMF被FDA批准通过抑制炎症反应来治疗炎症，如多发性硬化症。

Mysorekar说:“通过UTI的动物模型，我们证明了DMF可以激活NRF2，抑制免疫反应，限制细菌对尿路上皮细胞造成的损害程度，并促进RAB27B的激活，从而将细菌从膀胱中移除。我们的发现支持进一步探索这种方法作为UTI的潜在治疗方法。”

女性往往有复发性尿路感染，可导致慢性炎症、广泛的膀胱黏膜损伤和慢性感染。持续的抗生素治疗也会对微生物群(身体的“有益细菌”)产生负面影响，并促进耐抗生素细菌的发展。

“这项工作最令人兴奋的部分是确定了一种包含感染和减少炎症的非抗生素疗法，”Mysorekar说，他也是贝勒大学的分子病毒学和微生物学教授。“尽管在进入诊所之前还有很多工作要做，但DMF治疗有可能帮助数百万受这种疾病影响的女性。”

“NRF2 promotes urothelial cell response to bacterial infection by regulating reactive oxygen species and RAB27B expression” 19 October 2021, Cell Reports. DOI: 10.1016/j.celrep.2021.109856