要有选择性地杀死癌细胞，可以瞄准细胞溶酶体中的蛋白质通道

　　

癌症治疗必须以不受抑制的细胞生长为目标，选择性地杀死癌细胞，同时保留正常细胞和避免人体的一般毒性。

为了开发新的癌症治疗方法，科学家们正专注于寻找可以用小分子药物靶向的癌细胞内部故障机制。现在，密歇根大学(University of Michigan)的研究人员已经确定了其中一个目标:细胞溶酶体内的锌和钙离子渗透通道。溶酶体是负责回收细胞废物、营养感知和细胞代谢的细胞器。

研究人员发现，与健康黑素细胞相比，转移性黑素瘤细胞中该通道上调，这意味着其蛋白表达和通道活性都大幅增加。他们发现，用小型药物化合物靶向这种通道蛋白，可以在完全保留正常细胞的同时，触发癌细胞的快速和选择性死亡。他们的研究发表在《细胞报告》杂志上。

“许多传统的癌症疗法针对一个众所周知的细胞死亡途径，即凋亡，以触发癌细胞死亡。然而，许多侵袭性癌细胞含有大量的基因突变，帮助它们逃避这些治疗。我们看到迫切需要开发新的治疗策略，以非凋亡细胞死亡途径为目标，以消灭癌细胞，”密歇根大学分子、细胞和发育生物学部门的助理研究科学家杜万鲁说。

在转移性癌症中，溶酶体变得肥大，这意味着它们通过增加为快速分裂的细胞提供营养和分泌酶消化细胞外基质(为细胞提供物理支撑以帮助癌细胞入侵的物质)的能力，积极促进肿瘤进展。但是，针对溶酶体设计癌症治疗方案也可能会损害溶酶体为健康细胞提供营养的能力，从而损害正常细胞和组织。

相反，密歇根大学的研究人员专注于被癌症劫持的溶酶体的特定机制:TRPML1。TRPML1是一种蛋白质通道，可将铁、锌、钙等金属离子穿过溶酶体膜进入细胞。

研究人员检测了正常皮肤组织、良性和转移性黑色素瘤中TRPML1的蛋白表达水平。此外，他们通过直接钳住细胞溶酶体来测量通道的活性。研究人员随后检测了被称为TRPML1激动剂和拮抗剂的药理学分子对癌细胞生存能力的影响。

由杜和密歇根大学研究员徐浩星领导的研究小组发现，激活而不是抑制这种锌/钙离子通道会导致癌细胞死亡，但不会对健康细胞造成伤害。

“这是第一个以相反的方式思考癌症治疗的例子，”该论文的资深作者、分子、细胞和发育生物学教授徐说。“癌症是由许多信号通路的适应不良或上调引起的，这导致了过度的、不受控制的细胞生长。传统的抗癌方法是直接的:抑制或减少不良的上调。

“我们现在证明，进一步促进‘坏的’癌信号可以选择性地‘杀死’癌细胞。”

为了确定在激活TRPML1时是什么导致了细胞死亡，研究人员检查了不同金属离子对细胞死亡的影响。他们发现，TRPML1的锌渗透性在这一过程中发挥了关键作用。

杜教授说:“当我们测试不同的离子阻滞剂，看看哪一种可以防止细胞死亡时，我们发现如果我们阻止溶酶体锌的释放，我们可以完全阻止这种类型的细胞死亡。”“这就是为什么我们相信这个通道激活和溶酶体锌释放介导了这种细胞死亡。”

研究人员的研究揭示了一种新的细胞死亡途径，他们称之为“溶锌病”——溶酶体、锌和坏死的结合。这一途径是由TRPML1激活、溶酶体锌离子释放和线粒体功能障碍介导的。