Science子刊提出新观点:红细胞能激活先天免疫系统

【字体: 时间:2021年10月22日 来源:The Scientist

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  研究人员将细胞结合和呈现病原体和细胞死亡DNA的能力与贫血(COVID-19中常见)和免疫激活联系起来。

  

与你在学校学到的相反,运送氧气并不是红细胞的唯一功能。在10月20日发表在Science Translational Medicine杂志上的一项研究中,研究人员表明,这些在循环中最丰富的细胞还会提醒免疫系统注意细菌、寄生虫和循环中无细胞线粒体DNA的存在,这可能意味着严重的疾病,如败血症或肺炎。然而,这种病原体感知的作用是有代价的:携带DNA片段的红细胞(rbc)被杀死,可能导致炎症相关贫血。

Nilam Mangalmurti是宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)的一名重症监护医生和研究员,2005年她还是一名肺部重症监护研究员时,她开始对输血红细胞如何导致肺部损伤感兴趣。这项研究提供了红细胞可以与免疫系统相互作用的第一个线索,但那是在输血细胞的情况下。

在过去的十年里,尽管Mangalmurti的团队发现输血和红细胞表面循环不仅是血红蛋白的功能,而且实际上还有其它功能。她说,“可能影响宿主反应,我们忽略了这么多年。”例如,在2018年,她的团队表明,红细胞使用TLR9来清除无细胞线粒体DNA,在正常细胞更替期间,无细胞线粒体DNA水平较低,在疾病或大量细胞死亡期间,无细胞线粒体DNA水平较高。

在2018年发表论文之后,研究人员提出了一些悬而未决的问题。首先,他们想知道参与免疫反应的受体TLR9在红细胞中的什么位置。在这项新的研究中,他们发现TLR9的dna结合域可以在人类和小鼠红细胞的细胞表面找到。他们还发现,正常情况下,一些TLR9在一小部分健康的红细胞上可以检测到,但在败血症或疟疾患者中,超过40%的红细胞细胞膜上可以检测到TLR9。

表面蛋白水平的变化是出乎意料的,因为红细胞没有细胞核,因此不能根据环境线索改变它们的基因表达和相应的蛋白水平。因此,为了了解他们看到了什么,作者在体外用DNA处理红细胞。他们发现,这些细胞的细胞膜发生了变化,呈现出奇怪的形状,暴露出更多的TLR9核酸结合域,这可能解释了患者血液样本中出现的增加。

Mangalmurti和他的同事们还使用了抗体染色来证明这些形态学改变掩盖了红细胞显示的CD47抗原。CD47就像一个公司的徽章,向免疫系统表明红细胞属于它们——它们所谓的自我意识。没有它,他们会显得很陌生。事实上,研究人员将红细胞暴露于DNA或盐水中,然后将细胞注入小鼠体内。几小时内,暴露在dna中的细胞被动物脾脏中的白细胞吞噬,引发了脾脏中固有免疫信号的增加,如干扰素。

经过DNA处理后,人类的红细胞会改变形状。


从血液循环中去除红细胞似乎对贫血也有作用,这在重症监护病房的患者中很常见。与没有贫血的败血症患者相比,研究人员在败血症患者中发现了更多与红细胞相关的DNA。研究还表明,在COVID-19感染期间,循环的线粒体DNA会增加。当作者观察时,他们发现粘在红细胞上的线粒体DNA的数量与COVID-19患者的疾病严重程度相关。

Mangalmurti解释说,在正常情况下,红细胞在血液循环中存活120天,偶尔会提取DNA,然后被清除。“但当出现急性炎症时,它们真的会获取DNA,失去自我意识,被清除,并触发先天免疫反应。”对于危重病人,这可能会导致急性炎症性贫血和形状奇怪的红细胞,医生们已经观察了多年,却不知道为什么。

“红细胞在病原体感知中的作用常常被忽视,”哈佛医学院Sizun Jiang表示,“作者们在识别红细胞表面的TLR9上做了一项了不起的工作,加入了越来越多的挑战传统观点的研究”。

没有参与这项研究的Sugimura说:“这篇论文表明,红细胞可以作为先天免疫细胞”,而不仅仅是氧气运输细胞。他的研究小组在实验室中制造红细胞比制造T细胞更容易,这就提高了红细胞被改造为主要免疫防御系统以抵御病原体或其他攻击的可能性。

另一个潜在的应用是“开发系统性炎症的早期生物标志物”。如果研究人员能够检测出红细胞中核酸阳性人群的增加,并随着时间的推移跟踪其水平,这可能意味着需要干预,而不需要更复杂的诊断测试。

Mangalmurti同意诊断和治疗的潜力是存在的。她说:“只是从不同的角度思考这些红细胞,以及这些发现如何应用于不同的疾病,真的很有趣。”例如,在COVID-19感染中,感染同一病原体的人有不同的反应。她解释说:“不同患者的红细胞可能非常不同”,这有助于解释疾病严重程度的差异。“我真的希望这将是更多人研究红细胞及其免疫功能的开始。”

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