当你的身体不能识别自己的左旋RNA时，就会出现问题

大阪大学(Osaka University)的研究人员通过在实验室小鼠中产生一种特定的突变，确定了腺苷脱氨酶1p150中的蛋白质结构域对结合和编辑某些RNA分子是必要的。突变小鼠出生后生长受到抑制，器官发育异常。有趣的是，他们的大脑表现出类似于患有Aicardi-Goutières综合征(AGS)的人类脑病的特征，AGS是一种遗传性炎症疾病。这项工作有助于彻底改变AGS的治疗方法。

　　

   

   

ADAR1 p150介导的双链(dsRNA)腺苷-肌苷RNA编辑可阻止MDA5激活，从而导致先天免疫异常激活。在这个编辑过程中，右撇子dsRNA转化为左撇子(Z-form) dsRNA，这是由ADAR1 p150的Z结构域介导的。这是维持这种酶正常的RNA编辑功能所必需的。

像DNA一样，RNA分子通过四种不同的核苷酸的独特组合来包含信息。然而，通过一种叫做RNA编辑的分子过程，腺苷核苷酸可以发生化学变化，通过腺苷脱氨酶(ADARs)将其转化为肌苷核苷酸。adar介导的RNA修饰对生存至关重要，目前已经在哺乳动物中发现了两种adar, ADAR1和ADAR2。在《免疫》杂志最近发表的一篇文章中，大阪大学的一个小组研究了在ADAR1中含有特定突变的小鼠，发现突变酶RNA结合的缺陷导致小鼠异常生长和发育。

小鼠细胞中存在两种ADAR1蛋白:p110和p150。以前的研究表明，ADAR1编辑双链RNA (dsRNA)，使称为MDA5的细胞传感器正确地识别它为“自我”RNA，而不会将它误认为病毒RNA(这将导致MDA5诱导免疫反应)。有趣的是，ADAR1 p150酶包含一种特殊类型的RNA Z-RNA的特定结合域。双链RNA通常形成右手螺旋结构，但Z-RNA是形成左手结构的双链RNA。

该研究的主要作者Taisuke Nakahama说:“ADAR1 p150的突变，包括识别Z-RNA的结构域，都与称为Aicardi-Goutières综合征(AGS)的遗传性炎症疾病有关。”“我们想研究这种生物学功能是如何影响AGS发病机制的。”

为了研究这一点，研究小组制造了基因改变的实验室老鼠，这些老鼠在编码ADAR1 p150的基因的两个等位基因上都有点突变。该突变消除了突变体ADAR1的Z-RNA结合能力。与野生型(非突变型)小鼠相比，突变小鼠的生长受到严重抑制。

“突变小鼠的器官发育异常，包括大脑、脾脏和结肠等关键器官，”资深作者Yukio Kawahara解释说。“有趣的是，他们畸形的大脑显示出与人类AGS患者脑病相似的特征。”

突变小鼠也表现出高水平的干扰素刺激基因，导致慢性炎症状态。通过额外的机制实验，该团队证明了ADAR1 p150 Z-binding结构域对于该酶催化的适当RNA编辑是必不可少的。

Nakahama解释说:“我们的工作表明，这个区域与Z-RNA的相互作用是防止免疫系统认为这个分子是外来入侵者的关键的初始步骤。”

本研究确定了不当的Z-RNA识别是AGS发病机制的一个因素。这些发现将有助于开发治疗这种疾病的新治疗方法，也可能帮助我们进一步了解对SARS-CoV-2等RNA病毒感染的反应。

原文检索：

“Mutations in the adenosine deaminase ADAR1 that prevent endogenous Z-RNA binding induce Aicardi-Goutières-syndrome-like encephalopathy,” was published in Immunity at DOI: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2021.08.022

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