细菌的移动基因元件驱动细菌对噬菌体的抗性

【字体: 时间:2021年10月23日 来源:AAAS

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  即使是单细胞的细菌,也拥有多种噬菌体防御机制,除了CRISPR,可移动的防御噬菌体基因元件也是一种。深入了解细菌的防御机制,对于噬菌体疗法临床应用是必须的,也会带来新的启发。

  

噬菌体是专门针对细菌的一类病毒,在地球生物圈中无处不在,通过捕食性相互作用(predatory interactions)控制微生物种群。而细菌拥有多种高度特异的噬菌体防御机制,这些机制进化迅速,在细菌基因组中占很大比例。噬菌体比大多数其他微生物捕食者表现出更高的特异性,这也是人们对噬菌体作为抗生素替代品的临床应用重新产生兴趣的原因之一。如果要在临床上认真考虑噬菌体治疗,就必须了解这些动力学。像抗生素一样,噬菌体杀伤对细菌宿主的耐药性施加了强烈的选择。了解细菌如何自然地获得耐药性,对于理解微生物群落动态以及噬菌体治疗的长期成功具有重要意义。在实验室协同进化研究中一直将噬菌体-受体突变确定为耐药性的关键驱动因素——然而,由于噬菌体以重要的细胞表面结构如脂多糖 (LPS) 和膜蛋白为受体靶标,把受体突变视为代表复杂微生物群落中的主要适应性策略是有疑问的——这种突变修饰影响细菌表面主要结构并会导致健康成本,作为群体主要适应性策略来看未免代价过高。事实上,许多额外的防御机制,包括CRISPR系统和其他几个先天免疫机制,仍有待从机制上进行表征。编码受体和防御系统的基因已被证实在可变基因组岛(genomic islands)中频繁出现或与移动遗传元件相关。基于 CRISPR 的适应性免疫存在于超过 40% 的细菌中,进化过程已在生态时间尺度上得到记录。相比之下,对保护大多数野生细菌的先天免疫机制知之甚少。噬菌体抗性的主要机制和抗性获得与丧失的动态都没有得到很好的理解,这限制了我们对噬菌体捕食如何构建多样性和驱动野生微生物种群进化的了解。

美国麻省理工学院MIT的FATIMA AYSHA HUSSAIN团队综合了群体基因组和分子遗传学方法,用于确定细菌对噬菌体抗性如何在缺乏适应性免疫的天然微生物群体中产生。在研究一组海洋弧菌Vibrio lentus时他们发现宿主可分离成两组不同的噬菌体感染,虽然这两个宿主群体都有相同的表面噬菌体受体。通过对宿主进行测序,结果显示在两种宿主表型中存在不同的内源性可移动的噬菌体防御元件(pde)。进一步分析表明,海洋弧菌对噬菌体的敏感性是由大量且高度多样化的可移动遗传元件介导。这些噬菌体防御元件显示出极快的进化转化,导致细菌菌株之间的噬菌体易感性不同,而细菌表面的噬菌体受体保持不变——这表明噬菌体抗性遵循的进化轨迹不同于基于实验室进化实验预测的进化轨迹。此外,这种噬菌体防御元件的保护是可累积性的,单个细菌基因组可以包含 6 到 12 个防御元素,占可变的非核心基因组的 90% 以上,这应可以解释细菌大部分的非核心基因组成分。这些噬菌体防御元件的快速转变使细菌的噬菌体抗性与其他基因组特征分离,而不会干扰合成必需细胞表面分子所需的代谢过程,并且噬菌体防御元件可以在细胞间进化和转移。

日后若在治疗中反复或长期使用噬菌体时,必须考虑细菌能快速获得耐药性,因为耐药性很容易获得并迅速通过细菌种群传播,就像与抗性质粒导致了抗生素耐药性的意外上升。因此,有必要确定噬菌体防御元件的转移机制和生活史策略。





 

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