Cell:在卵子和精子形成过程中发生单向基因突变

【字体: 时间:2021年11月25日 来源:Memorial Sloan Kettering Cancer Center

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  研究人员利用突变小鼠来研究在卵子和精子形成过程中如何管理遗传错误的积累。

  

这就是为什么斯隆-凯特琳研究所(Sloan Kettering Institute, SKI)的研究人员使用一种突变小鼠作为发现减数分裂过程的新线索的方法,减数分裂形成卵子和精子(也被称为生殖细胞)。研究人员了解了DNA断裂是如何导致意想不到的有害突变的。了解生殖细胞中的突变是如何产生的很重要,因为它们可能导致流产和遗传性疾病。这项研究于2021年11月17日发表在《细胞》杂志上。

“这项研究使我们能够在分子水平上更多地了解减数分裂,”第一作者Agnieszka Lukaszewicz说,她是SKI发展生物学项目成员Maria Jasin实验室的高级研究科学家。“对于出错时会发生什么,我们有了新的见解。”

管理DNA断裂以防止错误

由于减数分裂,孩子们从父母双方继承了等量的遗传物质。但每个精子或卵细胞只含有父母DNA的一半。一个卵子受精后,它的两个半部分结合在一起,形成一个拥有全套染色体的胚胎。

减数分裂的一个关键部分是两条DNA在同一处断裂,然后通过重组过程进行修复。在正常的卵细胞和精子细胞形成过程中,大约有300个这样的双链断裂发生在基因组周围。这种断裂确保了父母的DNA可以减半,同时也导致了后代的遗传变异。

“已经有大量的双链断裂发生在减数分裂期间,”Jasin博士说,他是该研究的资深作者。“这里的重要发现是,当双链断裂太多时,它们可能无法得到适当的修复,导致可能会传给后代的严重突变。”

伤害的积累

在这项新研究中,研究小组将注意力集中在缺少ATM基因的雄性小鼠上。ATM的突变与癌症有关,因为它们阻止细胞识别它们已经损坏的DNA,从而使更多的突变积累起来。

在这种情况下,没有ATM的小鼠生殖细胞的DNA双链断裂比正常减数分裂时多10倍。研究小组随后观察了这些裂缝是如何修复的,或者更有可能是如何修复错误的。

在减数分裂期间发生的双链断裂通常通过同源重组进行修复,这一过程发生在受损的DNA找到匹配的基因序列并将两个序列结合在一起时。这有助于分裂染色体的内容。但在丢失ATM的小鼠中,发现故障被另一种不太准确的过程修复。在这个过程中,称为非同源端连接,断裂的DNA端简单地缝合在一起。因为当ATM丢失时,会形成更多的断裂,两个断裂的DNA末端可能会被缝合在一起。这会导致遗传物质的缺失和复制等错误。

“很多减数分裂的研究已经在酵母中完成,其中同源重组是主要的修复过程,”Jasin博士说。“但小鼠——以及人类——通常使用非同源方法来修复受损的DNA。”通过研究有基因缺陷导致减数分裂中DNA断裂异常高的小鼠的这一过程,研究人员能够更多地了解这些额外断裂的后果。

这项研究的每一位研究人员,包括Jasin博士在减数分裂研究中的长期合作伙伴,SKI分子生物学项目的Scott Keeney,都强调需要做进一步的工作,因为ATM基因的一个副本的丢失在人类群体中并不罕见。这是否会导致更高的突变率还有待观察。

了解遗传物质的缺失和复制是如何产生的很重要,因为如果这些错误发生在对健康发育至关重要的基因中,它们可能会导致流产。如果这些错误发生在非必需但却很重要的基因上,它们仍然会造成损害,包括遗传性疾病。

从总体上看,这项研究结果对解释遗传变化如何在数代人之间进化具有启示意义,因为非必需基因的突变,以及包含调控元素的非编码DNA区域的突变,会塑造一个人的基因构成。

Journal Reference:

  1. Agnieszka Lukaszewicz, Julian Lange, Scott Keeney, Maria Jasin. De novo deletions and duplications at recombination hotspots in mouse germlines. Cell, 2021; DOI: 10.1016/j.cell.2021.10.025

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