小细胞肺癌的免疫治疗:PD-1和PD-L1的比较

【字体: 时间:2021年11月25日 来源:medicaltrend

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  近年来,随着PD-1和PD-L1相关药物的批准,非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)的治疗和预后迅速受益,但小细胞肺癌(SCLC)的治疗进展缓慢。

  

近年来,随着PD-1和PD-L1相关药物的批准,非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)的治疗和预后迅速受益,但小细胞肺癌(SCLC)的治疗进展缓慢。

一、

2019年和2020年,美国食品和药物管理局(FDA)分别批准atelizumab和duvalizumab联合一线铂和依托泊苷化疗治疗广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC),这是几十年来批准的第一个新疗法。它的应用依据是基于两个重要的研究。

IMpower133研究是一项III期研究,评估atelizumab +依托泊苷/卡铂与安慰剂+依托泊苷/卡铂在ES-SCLC一线治疗中的有效性和安全性。

这也是第一个比较一线标准化疗的III期研究,该项目显著改善了OS研究。

本研究共纳入403例新治疗的ES-SCLC患者,按1:1比例分为单纯化疗组和化疗联合ICIs组(atilizumab, 1200mg,每3周1次)。

结果显示,与标准治疗相比,atelizumab+依托泊苷/卡铂延长了中位总生存期(mOS)(12.3个月vs 10.3个月,HR=0.70, 95%CI 0.54~0.91, P= 0.007)和中位无进展生存期(mPFS)(5.2个月vs 4.3个月,HR=0.77, 95CI 0.62~0.96, P=0.02)。疾病进展的风险降低23%,且两组3/4级AE患者的发生率相似。

基于IMpower133的结果,在2019年,FDA批准PD-L1抑制剂atelizumab +依托泊苷/卡铂作为治疗ES-SCLC的一线指征,CSCO指南也被用作I级推荐。

CASPIAN研究是一项关于ES-SCLC一线治疗的随机、开放、全球多中心III期临床试验。ES-SCLC一线治疗的疗效。结果表明,中值的OS duvalimab +依托泊苷/顺铂或卡铂组明显优于化疗组(13.0 vs 10.3个月,P = 0.0047),和死亡的风险降低了27% (HR = 0.73, 95% ci 0.59 ~ 0.91), AEs的发生率两组也相似(98.1% vs 97%)。

2019年11月,FDA授予Duvalimab联合依托泊苷/顺铂或卡铂作为广泛SCLC一线治疗的优先审查资格。CSCO指南作为III级建议(IA型证据)。

2020年ASCO更新了本研究的研究数据。与对照组相比,duvalizumab + EP一线治疗组的OS持续改善(12.9个月vs 10.5个月,HR=0.75, 95%CI 0.62~0.91, p=0.0032),进一步支持了duvalizumab + EP方案作为ES-SCLC一线标准治疗方案。

二、

然而,另外两种PD-1药物nivolumab和pembrolizumab分别于2020年和2021年被FDA收回用于SCLC的治疗。

在I/II期CheckMate-032试验(NCT 01928394)(三线)中,接受nivolumab治疗的患者的总体缓解率(ORR)为11.9%,其中部分缓解率(PR)为11%,完全缓解率(CR)为0.9%;中位反应持续时间(mDoR)为17.9个月,其中62%的患者持续时间超过12个月,39%的患者持续时间超过18个月。基于这些数据,FDA于2018年8月批准nivolumab用于ES-SCLC的三线治疗。

然而,在随后的大规模验证试验,如CheckMate-451和CheckMate-331试验中,nivolumab并没有达到总生存期的理想终点。

CheckMate-451研究是一项全球性、双盲、三期临床研究,旨在探讨nivolumab±ipilimumab是否会改善未进展到一线化疗的ES-SCLC患者维持治疗时的OS。

研究结果显示,三组间OS无显著差异(9.2个月vs 10.4个月vs 9.6个月),1年OS率相似(41% vs 44% vs 40%)。

各级别治疗相关不良事件的发生率在联合治疗组为86%(52%),在尼鲁单抗组为61%(12%),在安慰剂组为50%(8%)。

CheckMate-331是一项开放的、随机的III期临床试验,主要针对一线铂化疗后复发的ES-SCLC患者,使用nivolumab和标准化疗。

在这项569例患者的大型研究中,56%的患者有铂敏感复发,但两组间的主要研究终点OS仍为阴性(7.5个月vs. 8.4个月,HR=0.86)。在PFS满意的乌力优单克隆抗体组中,数值甚至更差(1.4 vs 3.8个月;HR = 1.41),两组ORR相似(13.7% FC vs. 16.5%),但ICIs组反应持续时间较好(8.3个月vs. 4.5个月)。

2020年12月30日,百时美施贵宝公司宣布撤回nivolumab用于ES-SCLC的适应症。

在KEYNOTE-158研究中,纳入了包括SCLC在内的晚期肿瘤患者,所有患者至少接受了一种化疗方案。入组后,派姆单抗静脉注射200 mg,每3周注射1次,持续2年。

最终结果分析:107例患者平均随访9.3个月后,派姆单抗治疗的ORR为18.7%,其中CR 3例,PR 17例,病情稳定(SD) 12例,疾病进展(PD) 62例。

疾病控制率为30%;中位PFS为2.0个月,中位OS为8.7个月;PD-L1表达阳性的ORR为35.7%,而PD-L1表达阴性的ORR为6.0%;PFS分别为2.1个月和1.9个月。

特别需要注意的是,PD-L1阳性组的中位总生存时间显著高于阴性组(14.9个月vs. 5.9个月)。

在KEYNOTE-028研究中,SCLC队列纳入了24例晚期SCLC患者,他们过去曾接受过多次治疗。

资料显示,该队列的ORR为33.3% (n=8/24), CR为4.2%(1例),PR为29.2%(7例)。SD 1例,PD 13例。

这种缓解是持久的,mDoR为19.4个月。此外,mPFS为1.9个月(PFS率:6个月时28.6%,12个月时23.8%)。mOS为9.7个月(OS率:6个月时66.0%,12个月时37.7%)。

基于KEYNOTE-158 (G组)和KEYNOTE-028 (C1组)的ORR和DOR数据(三线),派姆单抗于2019年6月获得FDA加速批准。

2020年1月,针对SCLC适应症的III期验证试验KEYNOTE-604的结果公布。

结果显示,它达到了PFS的主要终点,但OS的主要终点没有统计学意义。

KEYNOTE-604研究比较了派姆单抗联合标准化疗(卡铂或顺铂/依托泊苷)和安慰剂联合标准化疗在ES-SCLC一线治疗中的疗效和安全性。

在这项研究中,453名患者被随机分配,228名患者在派姆单抗加化疗组,225名患者在安慰剂加化疗组,两组中的223名和222名患者接受了至少一剂研究治疗。从患者的基线特征来看,患者的年龄、性别、ECOG评分、吸烟状况、乳酸脱氢酶水平、肝转移平衡;派姆单抗联合化疗组脑转移患者占14.5%,化疗组占9.8%;派姆单抗联合化疗组PD-L1联合评分≥1的占38.6%,化疗组占43.1%。

本研究进行了两次中期分析。在第二次中期分析中,意向治疗人群中,派姆单抗联合化疗和化疗的mPFS分别为4.5个月和4.3个月(HR: 0.75, P=0.0023),达到预设单侧P=0.0048;最终分析,派姆单抗联合化疗组和化疗组的mPFS分别为4.8个月和4.3个月(HR: 0.75);mOS分别为10.8个月和9.7个月(HR: 0.80, P=0.0164),但最终OS未达到预设P=0.0128。两组患者12个月OS率分别为45.1%和39.6%,24个月OS率分别为22.5%和11.2%。

派姆单抗联合化疗组在OS率上有优势。ORR方面,派姆单抗联合化疗组和化疗组分别为70.6%和61.8%,mDOR分别为4.2个月和3.7个月。

基于KEYNOTE-604研究数据,2021年3月2日,派姆单抗与FDA协商撤回其SCLC适应症批准申请。

总结 

探索SCLC的免疫治疗,最初两种PD-1相关药物被FDA加速批准,但在后来的临床试验中,我们很满意Wu Li You单克隆抗体和Pabo Li natalizumab的研究未能达到预期,因此撤回SCLC治疗。

尽管SCLC的免疫治疗在PD-1相关药物的应用上受到了打击,但在随后的PD-L1相关药物(atifalizumab和duvalizumab)中获得了成功。这两项胜利为SCLC患者建立了新的治疗模式,并最终使SCLC患者受益。



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