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RAGE胞质结构域与DAPH1相互作用的小分子拮抗作用减少小鼠糖尿病并发症
从内部抑制
抑制晚期糖基化终产物受体（RAGE）已被证明可以减少糖尿病并发症。而不是把目标放在细胞外区域，而不是目标等等。开发出一种叫做RAGE229的小分子，能够抑制RAGE胞质尾部与透明蛋白-1的相互作用，从而完全抑制细胞内RAGE信号传导。在小鼠模型中，这种小分子通过减少糖尿病相关炎症减少了糖尿病并发症，包括伤口愈合受损、缺血和肾脏疾病。结果表明，靶向细胞内RAGE结构域可能是阻断病理性RAGE信号转导的有效策略。
摘要
1型和2型糖尿病的宏观和微血管并发症导致疾病严重程度和死亡率的增加。晚期糖基化终末产物受体（RAGE）能结合聚集在糖尿病组织中的AGEs和多种促炎配体。临床前研究表明，RAGE拮抗剂对糖尿病的许多并发症有有益的作用。然而，这些拮抗剂靶向RAGE的细胞外区域，在免疫球蛋白样可变域和两个恒定域的不同位置结合不同的RAGE配体。RAGE的细胞质尾部（ctRAGE）与formin，Diaphanous-1（dephanous-1）结合，这种相互作用对RAGE信号传导非常重要。为了全面捕捉RAGE信号的广度，我们开发了ctRAGE-Dip1相互作用的小分子拮抗剂RAGE229。我们证明了RAGE229在抑制RAGE-DIAF1结合、F?rster共振能量转移和细胞检测中的生物活性方面是有效的。利用溶液核磁共振波谱，我们确定了RAGE229与RAGE相互作用的分子基础。通过体内实验，我们发现RAGE229可以减轻雄性和雌性小鼠糖尿病的短期和长期并发症，而不会降低血糖浓度。最后，RAGE229治疗降低了糖尿病小鼠血浆TNF-α、IL-6和CCL2/JE-MCP1的浓度，同时降低了糖尿病样肾病的病理和功能指标。靶向ctRAGE-DIF1与RAGE229的相互作用通过减弱炎症信号来减轻啮齿动物的糖尿病并发症。
