癌细胞窃取T细胞线粒体,实现免疫逃逸

【字体: 时间:2021年11月27日 来源:medicaltrend

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美国哈佛大学医学院研究人员于2021年11月18日在《自然纳米技术》杂志上发表了题为《细胞间纳米管介导癌细胞和免疫细胞之间的线粒体交易》的研究论文。

这项研究提供了证据,表明癌细胞巧妙地利用战术策略,通过纳米管窃取T细胞的线粒体(细胞能量工厂)。

在增强自身的同时,它们也削弱了免疫细胞的活性,从而战胜了免疫系统。系统实现免疫逃逸。

 

Cancer cells steal mitochondria of T cells and realized immune escape

 

随着生命科学的发展,科学家们对免疫、代谢和肿瘤的认识不断加深。

此前,大量研究强调线粒体对免疫细胞的代谢和激活至关重要。

例如,增加线粒体生物量和备用呼吸能力已被证明可以增强T细胞的持久性,并提供必要的生物能量优势,以根除癌细胞和防止潜在的复发。

当两军对峙时,硬实力是重要的,但战略也是胜利的关键。

面对免疫系统火力的抑制,癌细胞会进化出一种机制来削弱它们,然后智胜免疫系统吗?

在这项研究中,研究团队首次注意到线粒体转移,这是一种很容易被忽视的细胞间通讯现象。

他们建立了一个简单的共培养系统,其中免疫细胞用荧光染料标记并选择性聚集在线粒体中。

以此为基础,研究小组观察了接触依赖性染料转移,并推断了免疫细胞线粒体的运动。

 

Cancer cells steal mitochondria of T cells and realized immune escape

荧光染料痕迹显示了肿瘤细胞和免疫细胞之间的接触

 

他们发现,当免疫细胞和肿瘤细胞共同培养时,免疫细胞的线粒体转移到肿瘤细胞。

为了排除非特异性游离染料泄漏造成的假阳性结果,还发现了荧光标记的线粒体蛋白Dendra2绿标记的细胞色素c氧化酶亚基8的转移。

这些不同追踪方法的结合证实了所看到的现象是真实的,即肿瘤细胞会以某种方式“偷走”免疫细胞的线粒体。

 

Cancer cells steal mitochondria of T cells and realized immune escape

肿瘤细胞通过纳米管劫持免疫细胞的线粒体

 

因此,研究团队进一步探索了肿瘤细胞从免疫细胞“底部排出”的方式。

线粒体在细胞间的转移涉及多种机制,包括缝隙连接、纳米管、细胞融合和细胞外囊泡。

电子显微镜观察到肿瘤细胞和免疫细胞之间存在纳米管样结构,荧光标记的线粒体和已知线粒体转运体在纳米管位点共定位。

 

Cancer cells steal mitochondria of T cells and realized immune escape
在电子显微镜下,癌细胞和免疫细胞通过物理纳米管连接

 

随后,研究小组以敲除纳米管形成(Sec3、Sec5)和线粒体运输(Miro1)基因为目标,线粒体转移现象消失。基于这些证据,研究人员明确建立了因果关系,即肿瘤细胞利用纳米管“窃取”免疫细胞的线粒体。

更重要的是,研究团队还指出,这种线粒体劫持现象不仅发生在体外共培养系统中,也发生在体内,因此强调了其临床意义。

 


肿瘤细胞在抑制纳米管(敲除Sec3、Sec5、Miro1基因)的形成后,不再能够窃取免疫细胞的线粒体

 

既然已经发现了肿瘤细胞的战术策略,如何防止它们“从底部抽血”呢?

事实上,在此之前,许多研究已经发现了一些抑制纳米管形成的抑制剂,可以阻止肿瘤细胞的这种免疫逃逸策略。

研究小组通过使用抗pd -1抗体和纳米管抑制剂- L-778123在腺癌模型中验证了这一理论。

他们发现,在非细胞毒性浓度下,L-778123可以有效抑制纳米管的形成。

与单独治疗相比,L-778123联合PD-1抑制剂显著增加了肿瘤中T细胞的活化和浸润,延缓了肿瘤进展,延长了肿瘤动物模型的生存时间。

 

L-778123联合PD-1抑制剂可延缓荷瘤动物的肿瘤进展,延长其生存时间

 

虽然L-778123的全身给药和非特异性阻碍了对其作用机制的明确结论,但这些发现清楚地表明了联合治疗的潜在治疗价值。

研究小组表示,可以使用一种更具体、更有针对性的方法,直接向体内肿瘤投递抑制剂,从而避免其副作用。

 

纳米管抑制剂L-778123联合PD-1抑制剂可增强抗肿瘤治疗效果

 

总之,这项最新研究表明,癌细胞可以通过纳米管介导的劫持来捕获免疫细胞的线粒体,从而削弱免疫细胞的免疫能力。

就好像癌细胞也学会了“三十六种策略”,巧妙地运用“从下拉”来强化自己,削弱对手,从而实现免疫逃逸。

在后续研究中,研究团队还证实,纳米管抑制剂L-778123可与PD-1抑制剂结合,增强免疫系统杀死肿瘤细胞的能力,未来可能成为一种新的抗肿瘤治疗方法。

论文链接:https://www.nature.com/articles/s41565-021-01006-y https://www.nature.com/articles/s41565-021-01000-4




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