Science实现不可完成的任务!首次成功改善心衰

【字体: 时间:2021年12月03日 来源:Science Translational Medicine

编辑推荐:

  以前认为射血分数保留的心力衰竭基本上是不可治疗的。据研究人员在《科学转化医学》杂志上报道,由Michael Gotthardt教授领导的一个MDC团队在合成核酸的帮助下首次成功地改善了心脏功能。

  
   

MDC scientist    

Michael Gotthardt教授实验室的Victor Badillo Lisakowski(左)和Michael Radke博士(右)。屏幕上是小鼠心脏超声检查的原始数据,分别为有治疗和没有治疗。


心力衰竭患者通常有呼吸短促,很快就会感到疲劳。他们经常出现水肿、心悸和头晕。这种情况可能由高血压、糖尿病和肾脏疾病共同引发,也可能由心脏病或感染等急性事件引发。随着人们年龄的增长,不良因素的数量增加,所以心力衰竭主要影响老年人,尤其是女性。

虽然症状相似,但有各种各样的原因。其中一种情况是心脏的泵血功能受损。然而,这可以通过广泛使用的药物加以改善。还有一种情况是,心脏以足够的力量泵血,但由于心室壁增厚或僵硬,心脏的腔室(心室)无法正常填充。目前还没有有效的治疗这种类型的心力衰竭的方法。

在最新研究中,研究人员开发出一种治疗性的药剂来改善与射血分数保留型心衰 (heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF)相关的治疗。相关研究成果公布在Science Translational Medicine上。

巨型肌连蛋白影响心脏弹性

心脏的结构依赖于一种叫做肌连蛋白的有弹性的巨大蛋白质。它是由具有不同弹性的心肌细胞的不同变体或异构体产生的。在婴儿体内非常有弹性的肌动蛋白占主导地位,但稍后当生长和重塑完成时,会产生更硬的肌动蛋白异构体以提高泵血效率。在射血分数保留型心衰发生时,心脏壁增厚、结缔组织夹层和肌连蛋白丝硬化可能导致心室充盈受损。

成年人的心肌细胞实际上无法自我更新。然而,心肌持续的泵血活动对肌连蛋白造成了如此严重的压力,以致于坏死的蛋白质必须每三到四天被分解和替换一次。“肌连蛋白的机械特性很难调整,”Gotthardt说,“但我们现在可以干预蛋白质合成的过程,那就是选择性剪接。”可变剪接是大自然设计的一种巧妙的方法,它可以在一个基因的基础上创造出多种相似的蛋白质——包括不同形式的肌连蛋白。这个过程是由剪接因素控制的。Gotthardt解释说:“其中一种主要调控因子RBM20是我们可以从治疗上解决的合适靶点。”

反义寡核苷酸使RBM20失活

RBM20决定心脏腔的弹性、收缩和电特性。在对小鼠的初步实验中,它确实是决定性的因素,如果发生一个缺失,它只能产生正常小鼠一半的RBM20:在缺陷小鼠中,有向更有弹性的肌动蛋白亚型的转变。与Ionis研究人员一起,科学家们现在开始寻找影响RBM20的方法。“我们很惊讶这是如此容易做到的,”也就是用反义寡核苷酸(ASOs)。这些合成的单链短链核酸特异性地与互补RNA序列结合,从而阻断其合成。

该研究的主要作者之一Michael Radke博士首先成功地在心脏壁较硬的小鼠身上测试了ASO。他的同事Victor Badillo Lisakowski随后将从人类干细胞中提取的心肌细胞培育成人造心脏组织。当遇到阻力时,这些微小的3D结构可以被刺激收缩和放松,使它们能够模仿心脏的泵血动作。这个人造心脏组织也显示了治疗的效果:研究人员能够证明ASO分子确实能穿透细胞并引发所需的反应。“这些人工心脏组织的测试是一个重要的步骤,因为肌动蛋白的主要序列在小鼠和人类中是不相同的,”Radke说。

每周注射吗?

反义寡核苷酸第一次被成功地用于治疗心脏病的选择性剪接。研究人员能够稳定这种敏感分子,使其到达小鼠模型中的横纹肌,而不是在血液、肝脏或肾脏中降解。大部分进入心脏,一些进入骨骼肌。“然而,在小鼠模型中,我们观察到,如果骨骼肌中形成的弹性肌联蛋白数量增加,它没有破坏性影响,”Radke强调说。

心力衰竭是一种需要长期治疗的慢性病。“因此,我们对小鼠进行了较长时间的治疗,并能够看到持久的治疗效果,”Gotthardt说。他说,这种治疗方法仍然需要一些工作,“而且不用每周注射一次,这是许多患者已经熟悉了胰岛素或肝素的治疗方法,新治疗可以采用口服。”

文章标题

Therapeutic inhibition of RBM20 improves diastolic function in a murine heart failure model und human engineered heart tissue

相关新闻
生物通微信公众号
微信
新浪微博
  • 搜索
  • 国际
  • 国内
  • 人物
  • 产业
  • 热点
  • 科普
  • 急聘职位
  • 高薪职位

知名企业招聘

热点排行

    今日动态 | 人才市场 | 新技术专栏 | 中国科学人 | 云展台 | BioHot | 云讲堂直播 | 会展中心 | 特价专栏 | 技术快讯 | 免费试用

    版权所有 生物通

    Copyright© eBiotrade.com, All Rights Reserved

    联系信箱:

    粤ICP备09063491号