梁毅课题组揭示Tau蛋白相分离与细胞自噬调控分子机制

　　

　　9月22日，Journal of Biological Chemistry（影响因子5.157）以长文（Research Article）形式在线发表梁毅教授的最新研究成果，该工作发现天然黄酮类化合物杨梅素可以减缓Tau蛋白液-液相分离，激活细胞自噬从而抑制Tau蛋白毒性，揭示了Tau蛋白相分离与细胞自噬调控的分子机制。

　　论文题为“Myricetin slows liquid-liquid phase separation of Tau and activates ATG5-dependent autophagy to suppress Tau toxicity”(杨梅素减缓Tau蛋白液-液相分离，激活ATG5依赖的细胞自噬，从而抑制Tau蛋白毒性)，武汉大学为第一署名单位，生命科学学院2017级博士研究生戴斌为第一作者，梁毅教授为通讯作者。这项研究工作得到了国家自然科学基金委和国家科技部的资助。

　　阿尔茨海默病（AD）是当今社会发病率最高的神经退行性疾病，患病人数日益增多，Tau蛋白在神经元内发生病理磷酸化修饰和错误折叠形成有规则的纤维化聚集体（神经纤维缠结）是AD的重要病理特征。当前用于治疗AD的途径之一就是通过小分子（如天然黄酮类化合物）来抑制Tau蛋白在神经细胞中的积累。杨梅素是一种天然黄酮类化合物，具有抗氧化和神经保护等多种生物活性和功能。Tau 的液-液相分离可以导致其在神经细胞中的聚集，而Tau聚集体可以被自噬降解。然而，尚不清楚天然黄酮类化合物是否可以调节Tau液滴的形成，以及是否可以促进自噬和Tau清除。

　　在蛋白质二硫键异构酶（PDI）调控Tau蛋白相分离和毒性前期工作（2020年3月27日发表于Journal of Molecular Biology）中，梁毅教授研究团队揭示了PDI对Tau蛋白液滴形成、聚集和毒性的调控机制及其在AD中的作用，阐释了PDI及其巯基亚硝基化修饰调节Tau相分离并引发疾病的分子机制。

　　在该项研究中，梁毅教授研究团队运用激光共聚焦显微镜和荧光漂白恢复方法，报告了天然黄酮类化合物杨梅素不仅显著减缓了全长Tau蛋白的液-液相分离，将平衡相边界迁移到更高的蛋白质浓度，而且还显著抑制了神经细胞中 Tau蛋白的病理磷酸化修饰和错误折叠，并阻断Tau聚集引发的线粒体损伤和细胞凋亡。同时，该研究团队运用免疫共沉淀和免疫印迹等方法，发现杨梅素可以稳定神经细胞中Tau和自噬相关蛋白5（ATG5）之间的相互作用，从而促进病理磷酸化修饰Tau的清除，间接限制Tau聚集。这项工作的实验结果表明，这种天然黄酮类化合物抑制mTOR通路，激活了ATG5依赖的Tau自噬，并几乎完全抑制了神经细胞中的Tau蛋白毒性。

　　这项工作的研究结果首次揭示了天然黄酮类化合物对Tau蛋白液滴形成、细胞自噬和Tau蛋白毒性的调控机制及其在AD中的作用，弥合了神经细胞中Tau蛋白的液-液相分离与聚集之间的差距，因此杨梅素作为AD等神经退行性疾病的潜在药物，在减缓Tau液-液相分离和激活细胞自噬中发挥着重要作用，并使得发展新的基于抑制Tau相分离与激活自噬的AD治疗药物成为可能，为Tau蛋白相分离与细胞自噬调控机制奠定了分子基础，具有重要的科学意义。

▲ 天然黄酮类化合物杨梅素显著减缓了全长Tau蛋白的液-液相分离

▲ 天然黄酮类化合物杨梅素激活ATG5依赖的自噬，来清除病理磷酸化修饰Tau

▲ 天然黄酮类化合物杨梅素减缓Tau蛋白液-液相分离，激活细胞自噬从而抑制Tau蛋白毒性

论文链接：https://doi.org/10.1016/j.jbc.2021.101222