年轻和年老癌症患者之间肿瘤特征的显著差异

　　

威尔康奈尔医学院的研究人员发现，在几种癌症类型中，年轻癌症患者和老年癌症患者的肿瘤分子特征存在显著差异。

他们12月7日发表在《细胞报告》(Cell Reports)上的研究表明，癌症治疗可能会根据年龄进行调整。该研究还确定了现有的针对突变的药物，这些突变主要出现在年轻的癌症患者身上，是未来临床研究的有希望的候选药物。

“我们的研究首次在广泛的癌症中调查了与年龄相关的肿瘤特征差异。”资深作者奥利维尔·埃勒曼托博士说，他是Caryl and Israel Englander Institute for Precision Medicine的主任，威尔康奈尔医学院(Weill Cornell Medicine)生理学、生物物理学和计算生物医学领域的计算基因组学教授。“研究结果表明，我们应该把年轻的和年老的病人看作是患有不同的疾病，因此要区别对待他们。”

通常,与年龄相关的癌症的分子特征的差异的研究一直在进行一种肿瘤类型,如乳腺癌、co-first作者Yajas Shah说,博士生在威尔康奈尔医学科学研究生院在威尔康奈尔医学院Elemento博士的实验室。

衰老和患癌症之间有很强的联系。最近，年轻人中癌症的发病率也有所上升。目前的估计显示，49岁以下的男性和女性中，有1 / 29和1 / 17可能罹患癌症。这些患者中最常见的癌症是乳腺癌、结肠直肠癌、生殖道癌、皮肤癌、结缔组织癌和甲状腺癌。

“对于同样的癌症类型，年轻的患者通常比年长的患者活得更长，这一发现启发我们研究肿瘤中与年龄相关的基因差异。”共同第一作者Akanksha Verma博士说，他曾是计算生物学和医学三机构项目的博士生，在威尔康奈尔医学院Elemento博士的实验室工作。

在他们的研究中，研究人员使用癌症基因组图谱(the Cancer Genome Atlas)检查了不同年龄肿瘤类型的差异。癌症基因组图谱是一个大型数据库，包含了原发性肿瘤的基因组和基因表达数据，并匹配了33种癌症类型的健康组织样本。他们确定了16种癌症类型，在年轻患者和老年患者之间的总生存率有显著差异。接下来，他们将年轻和年老患者之间基因表达差异最大的6种癌症缩小到6种:乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、甲状腺癌、肺癌和胶质瘤(一种脑癌)。年轻和年老患者的年龄范围因肿瘤类型而不同，在每种癌症类型中，年轻组定义为最年轻的25%，而最年长组定义为最年长的25%。

研究人员发现，年轻患者的肿瘤显示出了更早的衰老迹象。例如，他们发现年轻患者肿瘤的生物学年龄比通过标记(称为DNA甲基化标记)测量的匹配的非癌组织的实际年龄要大。这些标记改变基因表达，并随年龄而变化。此外，与老年患者的肿瘤相比，年轻患者的肿瘤中含有更多停止分裂但尚未死亡的细胞，即所谓的衰老细胞。衰老细胞与衰老和炎症有关，并可能在癌症的发展中发挥作用。

与老年患者的肿瘤相比，年轻患者的肿瘤也有更多与侵袭性疾病相关的突变，包含更多浸润性免疫细胞，这表明年轻患者对更致命的癌症有更强的免疫反应。

接下来，研究人员利用药物-基因相互作用数据库进行了一项药物调查，以确定可能更好地解决在年轻患者肿瘤中观察到的最常见的基因突变的治疗方法，并发现了几个有希望的匹配。例如，PARP抑制剂奥拉帕尼和rucaparib，雷帕霉素(mTOR)抑制剂依维莫司的机制靶点，JAK2抑制剂ruxolitinib和PD-1免疫检查点抑制剂pembrolizumab可能是年轻患者子宫癌靶向治疗的良好候选药物。

“总的来说，我们的研究表明，我们应该扩展精准医疗的概念，包括年龄，”Elemento博士说，他也是王子殿下Alwaleed Bin Talal Bin Abdulaziz Alsaud计算生物医学研究所的副主任。“我们希望它可以作为未来按年龄分层的临床研究的蓝图。”

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Pan-cancer analysis reveals molecular patterns associated with age