Immunity：自闭症和肠道炎症之间的潜在联系

小鼠研究表明，怀孕期间被感染的母亲体内产生的细胞因子IL-17a水平升高，可能会导致其后代在以后的生活中产生异常的免疫反应

　　

虽然许多患有自闭症谱系障碍的人也会经历不寻常的胃肠道炎症，但科学家们还没有确定这些情况之间的联系。现在，哈佛医学院(Harvard Medical School)和麻省理工学院(MIT)的研究人员利用老鼠模型，可能已经发现了这种联系:当一个母亲经历怀孕期间感染和免疫系统产生高浓度的分子Interleukin-17a (IL-17a),不仅可以改变胎儿的大脑发育,但也改变她的微生物,出生后新生儿的免疫系统可以成为未来炎症的攻击。

在2016年开始的四项研究中，该研究的共同高级作者、麻省理工学院的Gloria Choi和哈佛大学的Jun Huh追踪了孕期IL-17a升高如何影响胎儿大脑特定区域的神经受体，从而改变回路的发育，导致小鼠模型出现类似自闭症的行为症状。12月7日发表在《免疫》杂志上的一项新研究表明，IL-17a可以改变免疫系统的发展轨迹。

“我们已经证明IL-17a对胎儿大脑的作用可以诱发类似自闭症的行为表型，比如社会缺陷，”崔说，他是麻省理工学院皮考尔学习与记忆研究所和大脑与认知科学系职业发展副教授。“现在我们发现，同样的IL-17a在母亲体内，通过微生物群落的变化，产生了诸如启动免疫系统等共病症状。”

研究人员警告说，研究结果还没有在人类身上得到证实，但它们确实提供了一个线索，即自闭症谱系障碍患者的中枢神经和免疫系统问题有一个共同的环境驱动因素:怀孕期间的母体感染。

哈佛大学医学院免疫学副教授许教授表示:“神经发育障碍患者的免疫系统紊乱的原因还没有得到机械性的理解。”“我们将这些零散的环节联系在一起。原因可能是她们在怀孕期间接触到了炎症的增加。”

Huh实验室的Eunha Kim和Donggi Paik是这项研究的联合首席作者。

跟踪时间

研究组通过向怀孕小鼠注射模拟病毒感染的聚(I:C)物质，首次确认了母体免疫激活(MIA)会增加子代对肠道炎症的敏感性。他们的后代，而非未受影响的对照组的母亲的后代，如预期的那样表现出类似自闭症的症状，当暴露在其他炎症刺激下时，也会出现肠道炎症。

虽然研究小组跟踪的神经发育异常发生在胎儿还在子宫里的时候，但还不清楚免疫反应发生变化的时间。为了找到答案，研究小组在幼鼠出生时调换了幼鼠的位置，因此MIA母鼠所生的幼鼠由对照组母鼠抚养，MIA母鼠所生的幼鼠由对照组母鼠抚养。研究小组发现，MIA母亲所生的幼崽，由对照组母亲抚养，表现出自闭症症状，但没有肠道炎症。控制型母犬产下的幼崽，由MIA母犬抚养，没有表现出自闭症症状，但确实出现了肠道炎症。结果表明，虽然神经发育在出生前就发生了改变，但免疫反应在出生前就发生了改变。

Microbiome-mediated分子机制

接下来的问题是MIA妈妈是如何对幼崽产生这种产后影响的。其他研究发现，母体微生物群可以影响后代的免疫系统发育。为了测试MIA模型中是否存在这种情况，研究人员检测了MIA和对照组小鼠的粪便，发现微生物群落的多样性有显著差异。

然后，为了确定这些差异是否起到了因果作用，他们在“无菌”环境中饲养了一组新的雌性老鼠，这意味着它们的体内或身体上不携带任何微生物。然后，科学家们将MIA或对照妈妈的粪便移植到无菌妈妈体内，并将它们与雄性交配。与对照组不同，mia -粪便转移的母鼠所生的幼鼠表现出肠道炎症。这些结果表明，MIA母亲的微生物组改变导致后代的免疫启动。

研究小组在肠道炎症反应中测量到的显著差异是免疫系统T细胞产生IL-17a的增加。IL-17a与MIA母体中IL-17a水平上调的细胞因子相同。当科学家们观察mia -暴露在微生物群中的后代和对照组后代的T细胞时，他们发现mia -后代的CD4 T细胞更有可能分化为Th17细胞，释放IL-17a。

这促使他们研究不同组的CD4 T细胞如何转录基因的潜在差异。mia -microbiome暴露的CD4 T细胞表现出更高的T细胞激活基因的表达，这表明它们在应对感染时更倾向于T细胞依赖的免疫反应。

“因此，母亲在怀孕期间IL-17a的增加会导致后代在免疫挑战时产生更多的IL-17a，”Choi说。

在确定了后代的免疫系统可能会因为暴露于在怀孕期间被感染的母亲的改变的微生物组而产生错误的反应后，剩下的问题是微生物组最初是如何改变的。由于怀疑IL-17a，研究小组测试了阻断细胞因子的抗体的效果。当他们在母亲的免疫激活之前阻止IL-17a时，他们的后代在以后的生活中没有出现肠道炎症。当研究人员重复将MIA粪便移植到无菌母亲的实验时，这也是正确的，这一次包括MIA母亲的粪便与IL-17a阻滞剂。再次，在母体感染中阻断IL-17a导致了没有错误启动后代免疫系统的微生物群。

长期的问题

许文硕说，研究结果表明，怀孕期间的环境暴露，如感染，可能会对后代的健康产生长期影响，这一担忧一直存在，但Covid-19大流行可能会加剧这一担忧。他说，还需要进一步研究，以确定对感染了SARS-Cov-2的母亲所生孩子的长期影响。

Choi补充说，炎症和阿尔茨海默病等神经退行性疾病之间的新联系可能也值得进一步研究，因为研究小组发现了母亲感染如何导致后代炎症增强。

文章标题

Maternal gut bacteria drives intestinal inflammation in offspring with neurodevelopmental disorders by altering the chromatin landscape of CD4+ T cells