Cell子刊发现使胃癌化疗无效的蛋白质变体

一个多学科团队的研究表明，一种新的蛋白质变体是胃癌抵抗其他有效化疗药物家族的基础。结果表明，一种治疗策略可以改善许多癌症患者的预后。

　　

这项研究发表在10月20日的《发育细胞》杂志上，结合临床观察、实验室实验和复杂的计算分析来确定一些肿瘤细胞是如何抵抗紫杉烷类化疗药物的。紫杉烷的治疗方法是干扰构成细胞内部骨架的蛋白质，但这种名为CLIP-170S的变异蛋白质可以让癌细胞避开这种干扰。

“我们发现了一种新的变异，它在临床上普遍存在，在超过60%的胃癌患者中表达，其运行机制与之前发现的不同。”医学药理学教授、血液学和肿瘤内科研究部主任、威尔康奈尔医学院桑德拉和爱德华·迈耶癌症中心教育副主任、共同资深作者帕拉斯凯维·詹纳卡库博士说。

紫杉烷，基于最初在紫杉中发现的化合物，是许多癌症的一线治疗药物。不幸的是，紫杉烷耐药细胞经常出现并在治疗中存活，留给患者的选择很少，预后差。这个问题在胃癌中尤其严重。

“大多数胃癌患者活不到一年，如果我们能找到一种让紫杉烷更有效的方法，我们就能对患者产生更大的影响。”资深合著者Manish Shah博士说，大约80%的胃癌患者出现紫杉烷耐药肿瘤。

虽然多年的研究已经揭示了癌细胞可以通过多种方式抵抗紫杉烷介导的杀伤，但这些结果几乎没有改变临床统计数据。

Giannakakou博士说:“每个人都试图了解紫杉烷耐药的机制，但没有什么能在临床上帮助患者，在实验室中确定的耐药机制没有一个产生临床影响。”

Shah博士想要再次尝试解决这个问题，于是他找到贾纳卡库博士，带着他对临床试验数据的再分析，该临床试验导致FDA批准紫杉烷用于治疗胃癌患者。分析显示，一小部分胃癌患者根本没有从紫杉烷治疗中获益，这表明他们的肿瘤在接触这种化合物之前就已经具有耐药性。

研究人员和一个多机构的合作团队，比较了来自紫杉烷耐药肿瘤的细胞和来自紫杉烷敏感肿瘤的细胞。他们发现，抗紫杉烷的细胞携带一种名为CLIP-170的蛋白质变体，这种蛋白质通常有助于细胞骨架的功能。

接下来，该团队在计算生物学家的帮助下寻找克服新发现紫杉烷抗性机制的方法。“从一个已批准药物的数据库开始，我们创建了一个计算程序，能够筛选这些分子，在硅中，以识别那些将本质上使耐药细胞看起来更像对紫杉烷敏感的细胞。”Caryl and Israel Englander精准医学研究所所长、Alwaleed Bin Talal Bin Abdulaziz Alsaud王子计算生物医学研究所副主任、威尔康奈尔医学院生理和生物物理学教授Olivier Elemento博士说。

该算法突出了一个令人惊讶的候选药物:伊马替尼，一种以格列卫(Gleevec)品牌出售的白血病药物。伊马替尼已知的作用机制与紫杉烷完全无关，胃癌不是伊马替尼的临床指征之一。尽管如此，研究人员证实，两种药物的结合可以杀死实验室培养室中紫杉烷耐药的肿瘤。

“这很重要，因为它展示了你如何在没有先入为的情况下，利用计算筛选来得出有效果的分子，”Elemento博士说。他也是OneThree Biotech的联合创始人和股东，该公司是一家人工智能驱动的药物发现和开发公司。

因为伊马替尼已经是一种被批准的药物，研究人员希望尽快开始对这两种联合疗法进行临床试验。在许多类型的实体肿瘤中，CLIP-170变异也可以作为紫杉烷耐药的生物标志物。“整个故事真的非常了不起，它也为克服其他癌症中的紫杉烷抗性打开了大门，”Shah博士说，他也是威尔康奈尔医学中心高级消化护理中心和纽约长老会/威尔康奈尔医学中心的联合主任。

Journal Reference:

1. Prashant V. Thakkar, Katsuhiro Kita, Urko del Castillo, Giuseppe Galletti, Neel Madhukar, Elena Vila Navarro, Isabel Barasoain, Holly V. Goodson, Dan Sackett, José Fernando Díaz, Yao Lu, Arindam RoyChoudhury, Henrik Molina, Olivier Elemento, Manish A. Shah, Paraskevi Giannakakou. CLIP-170S is a microtubule  TIP variant that confers resistance to taxanes by impairing drug-target engagement. Developmental Cell, 2021; 56 (23): 3264 DOI: 10.1016/j.devcel.2021.09.023