慢性瘙痒:神经系统和免疫系统的十字路口

布里格姆妇女医院和哈佛医学院的研究人员发表在《PNAS》上的一项新研究为痒的潜在机制提供了新的线索。这项新发现表明，一种被称为半胱氨酸白三烯受体2 (CysLT2)的关键分子可能是顽固性慢性瘙痒的新靶点。

　　

我们很多人在冬天皮肤干燥、发痒，而那些患有湿疹(临床上称为特应性皮炎AD)的人则患有完全不同程度的慢性皮肤瘙痒。在美国，大约有960万儿童和1650万成年人患有AD，这可能会对患者的生活质量产生严重影响。

AD常被称为“起疹子的痒，通常，瘙痒在皮疹出现之前就开始了，而且在很多情况下，皮肤的瘙痒永远不会真正消失。”现在，来自布里格姆妇女医院和哈佛医学院(HMS)的研究人员发表在《PNAS》上的一项新研究为痒的潜在机制提供了新的线索。这项新发现表明，一种被称为半胱氨酸白三烯受体2 (CysLT2)的关键分子可能是顽固性慢性瘙痒的新靶点。

“在特应性皮炎中，瘙痒是可怕的，它可以加重疾病，”共同通信作者K. Frank Austen医学博士说。“我们开始合作有两个原因:一是对科学的兴趣——几十年前我开始研究现在的半胱氨酸白三烯途径，从那时起我就一直在研究它。第二个原因是了解瘙痒的原因以及与神经元的联系。”

Austen和他的实验室专注于导致过敏性炎症的分子成分。

“作为一名神经免疫学家，我对神经系统和免疫系统如何相互作用很感兴趣，”该研究的联合通讯作者Chiu说。“瘙痒来自于神经元的一个子集，急性瘙痒可能是一种保护反应，帮助我们清除刺激皮肤的东西。然而，慢性瘙痒并不能起到保护作用，可能是病态的。激活神经元并导致慢性瘙痒的潜在机制尚不清楚，需要新的治疗方法。”

Chiu, Austen和同事们开始阐明可能引发慢性瘙痒的分子机制。为此，他们在小鼠背根神经节(DRG)神经元中寻找与瘙痒有关的基因活性。他们发现了CysLT2的惊人水平，而cysllt2r在这些特定的神经元中具有独特的高表达。他们还在人类DRG神经元中发现了这种受体的表达。这使得研究人员将他们的分析重点放在了这种受体在瘙痒信号传递中的作用上。其他研究表明，激活这种受体引起的瘙痒在AD小鼠模型中发生，但在其他小鼠模型中没有发生。缺乏CysLT2的小鼠搔痒症状减轻。总的来说，他们的发现指出了这种受体在引起瘙痒和可能导致AD的关键作用。

第一作者Tiphaine Voisin博士在Chiu实验室工作期间，在AD小鼠模型上进行了许多临床前实验。

“过去十年左右在慢性瘙痒领域的研究表明了免疫系统和神经系统之间相互作用的重要性和复杂性，”Voisin说。“探索半胱氨酸白三烯在这些导致瘙痒的神经免疫交叉对话中的作用，包括在AD小鼠模型中，是非常令人兴奋的。”

白三烯是一类来自白细胞的脂质分子，如肥大细胞，与过敏和炎症有关。如今，白三烯抑制剂孟鲁司特(以CysLT2为靶点)被用于治疗哮喘，但不能缓解瘙痒。目前还没有临床批准的CysLT2抑制剂存在，尽管研究人员在一种抑制剂开发和人体试验之前已经看到了人体中存在受体的证据，但新靶点是否能用于治疗患者仍是一个悬而未决的问题。

尽管Chiu和Austen渴望看到他们的发现能促进治疗的改善，Austen从20世纪70年代就开始研究白三烯，他也注意到通过研究获得新发现和意想不到的联系的重要性。

“我相信科学是自下而上的，而不是自上而下的，”Austen说。“研究的乐趣在于找出你不知道的东西。免疫系统比我们想象的要复杂得多。了解神经的参与是向前迈出的巨大一步——这是炎症研究中缺失的一部分。在我看来，将神经科学与我们这些致力于研究炎症的人联系起来非常重要。”