一种皮肤细胞具有令人惊讶的新作用

严重肝病引起的皮肤剧痒有一个令人惊讶的原因。它的发现为瘙痒的新疗法指明了方向，并表明皮肤的外层不仅仅是绝缘层。这一发现表明，皮肤表面的角质形成细胞起着“前神经元”的作用。

　　

严重肝病引起的皮肤剧痒有一个令人惊讶的原因。它的发现指出了治疗瘙痒的可能的新疗法，并表明皮肤的外层不仅仅是绝缘层。

这项发现发表在4月2日的《Gastroenterology》杂志上，表明皮肤表面的角质形成细胞正扮演着“前神经元”的角色。

杜克大学医学院神经病学教授Wolfgang Liedtke说：“皮肤细胞本身在某些条件下是有感觉的，特别是最外层的细胞，即角质形成细胞。”

这项关于肝脏疾病皮肤瘙痒的研究是与墨西哥，波兰，德国和维克森林大学的同事一起完成的，这是Liedtke追求理解20年前在洛克菲勒大学发现的细胞表面TRPV4钙渗透离子通道的延续。

TRPV4通道在许多组织中起着至关重要的作用，包括疼痛感。已知存在于皮肤细胞中，但没有人知道原因。

Liedtke说：“最初的想法是，它在皮肤如何分层以及皮肤屏障功能中发挥作用。但是目前的这项研究正在使我们进入一个更令人兴奋的皮肤领域，实际上它们兼职作为感觉器官。”一旦收到瘙痒的化学信号，角质形成细胞就会将信号传递给皮肤中属于瘙痒感测神经的神经末梢。

杜克大学神经病学助理教授Yong Chen说：“Liedtke博士和我对TRPV4在皮肤中的作用有着长期的兴趣，基于我们之前的合作，我们决定专注于慢性瘙痒。”

研究人员发现，在一种称为原发性胆汁性胆管炎（PBC）的肝脏疾病中，患者留下了过量的溶血磷脂酰胆碱（LPC），这是一种在血流中循环的磷酸化脂质或脂肪。然后他们证明注射到小鼠和猴子皮肤中的LPC会引起瘙痒。

接下来，他们想了解这种脂质如何导致激进的瘙痒感。“如果瘙痒出现在PBC中，那么患者可能需要一个新的肝脏，这是非常虚弱的。这是多么糟糕，”Liedtke说。“重要的是，PBC中的皮肤不会长期发炎，这意味着在没有慢性皮肤炎症的情况下会出现令人虚弱的瘙痒。”

研究人员发现，当LPC到达皮肤时，脂质可以直接与TRPV4结合。一旦结合，它直接激活离子通道以打开钙离子的门，钙离子是许多细胞过程的通用开关机制。

但在这种情况下，信号确实令人惊讶。研究人员在细胞内遵循信号级联反应，其中一个分子交给另一个分子，导致在皮肤细胞表面形成一个称为囊泡的微小气泡。

在这种情况下，囊泡中含有一些令人惊讶的东西：microRNA，它起着信号分子的作用。“这太疯狂了，因为microRNA通常被认为是基因调节因子，”Liedtke说。

事实证明，这种特殊的microRNA本身就是引起瘙痒的信号。

经鉴定注射到猴子和小鼠体内的microRNA miR-146a立即引起瘙痒，而不是几小时后（调节基因的话就需要这些时间）。

Chen说：“未来的研究将解决哪些特定的瘙痒感觉神经元对miR-146a有反应，超出我们发现的TRPV1依赖性信号传导，也是其深入的机制。”

在德国和波兰肝脏专家的帮助下，他们收集了PBC患者的血液和瘙痒数据，研究人员发现microRNA-146a的血液水平与瘙痒严重程度相对应，LPC水平也是如此。

Liedtke说，了解从过量磷脂LPC到难以忍受的瘙痒导致的信号传导的所有部分，为科学家们提供了一种寻找晚期肝病标志物的新方法。

并指出了治疗瘙痒的新途径，或者通过局部治疗使皮肤中的TRPV4通道脱敏，攻击引起瘙痒的特异性microRNA，或者靶向消耗LPC。

Journal Reference:

1. Yong Chen, Zi-Long Wang, Michele Yeo, Qiao-Juan Zhang, Ana E. López-Romero, Hui-Ping Ding, Xin Zhang, Qian Zeng, Sara L. Morales-Lázaro, Carlene Moore, Ying-Ai Jin, Huang-He Yang, Johannes Morstein, Andrey Bortsov, Marcin Krawczyk, Frank Lammert, Manal Abdelmalek, Anna Mae Diehl, Piotr Milkiewicz, Andreas E. Kremer, Jennifer Y. Zhang, Andrea Nackley, Tony E. Reeves, Mei-Chuan Ko, Ru-Rong Ji, Tamara Rosenbaum, Wolfgang Liedtke. Epithelia-sensory neuron crosstalk underlies cholestatic itch induced by lysophosphatidylcholine. Gastroenterology, 2021; DOI: 10.1053/j.gastro.2021.03.049