可编程RNA修复有助于神经系统疾病的治疗

在最近的一项研究中，科学家们成功地在活体动物中编辑了RNA，使修复后的RNA能够纠正蛋白质的突变，从而改善Rett综合征引起的神经衰弱。研究结果发表在最近的《细胞报告》杂志上。

　　

基因组和RNA碱基编辑是治疗人类疾病的潜在治疗方法。基因组编辑已被用于成功修复导致小鼠听力损失的基因。在最近的一项研究中，科学家成功地编辑了活的动物的RNA，这样修复后的RNA就可以纠正蛋白质的突变，从而改善Rett综合征引起的神经衰弱。研究结果发表在最近的《细胞报告》杂志上。

Rett综合征(RTT)是一种严重的神经系统疾病，是由甲基- cpg结合蛋白2 (MECP2)基因突变引起的。经典的RTT影响约1 / 10000的活产女婴，其特征是大约6个月的明显正常发育。随后出现症状，包括头部生长减速、呼吸障碍、步态异常、言语障碍和重复性刻板印象取代了有目的的手部动作。该疾病在男性中很少观察到，因为MECP2突变通常来自父亲而不是母亲，MECP2唯一的X连锁拷贝失活导致严重的新生儿脑病和早期死亡。

Mandel和由博士后John Sinnamon博士领导的合著者一直在研究一种在RNA水平上修复突变MeCP2蛋白的方法，MeCP2蛋白充当DNA控制蛋白质合成的信使。他们专注于RNA碱基编辑，因为它不像DNA碱基编辑那样有序列限制。早期的工作已经证明了定点RNA编辑在治疗人类疾病方面的潜力。最近，一项利用G>突变型杜氏肌营养不良小鼠模型和鸟氨酸在体内转氨酰化酶缺陷的体内RNA编辑成功的演示被发表。他们的研究表明，在体内可编程RNA编辑也可以有效地编辑异构神经组织中的目标RNA，导致代表人类神经疾病的小鼠的患者突变的功能修复。

图1所示。编辑修复Mecp2 RNA突变和蛋白质功能跨神经元类型

这项新的研究针对多种细胞类型中的MeCP2蛋白并进行修复。“我们在三个不同的神经元群体中修复了MeCP2蛋白，”曼德尔说。“所以，假设我们可以提供广泛的编辑组件，它有可能在整个大脑中工作。”

在这项研究中，他们使用Rett综合征小鼠模型，确定出生后小鼠大脑中不同神经元亚群的突变Mecp2 RNA是否可进行可编程RNA修复，以及Mecp2蛋白功能是否也得到恢复。他们还利用全转录组分析确定了其中一个神经元种群的开靶和脱靶编辑情况。

他们的结果显示了50%的编辑一致性，并且MeCP2蛋白与几个海马神经元亚型的异染色质之间存在类似的关联。这一结果表明，使用外周注射，整个大脑的神经元种群应该具有相似的修复率。然而，每个细胞需要修复多少MeCP2以及需要修复多少神经元和胶质细胞来逆转小鼠的Rett综合征表型尚不清楚。先前的报道表明，小鼠和人类的神经系统对MeCP2的表达水平非常敏感，甚至MeCP2水平增加2倍也会导致神经表型。虽然每个细胞50%的修复不太可能导致野生型小鼠，但这种水平的修复可以合理地预期导致治疗小鼠的Rett综合征样表型的显著改善，更重要的是，可编程编辑永远不会导致MeCP2过表达。

虽然俄勒冈健康与科学大学的研究表明，RNA修复有希望作为一个概念的证明，曼德尔强调，需要做更多的研究来测试它是否逆转小鼠的rett样行为，并提高修复的效率和特异性。