PNAS：STING基因甲基化可以让黑色素瘤逃避免疫系统

一项最新研究中，莫菲特癌症中心的研究人员发现了黑素瘤细胞STING基因表达中的一个重要缺陷如何帮助它们逃避免疫细胞的检测和破坏。

　　

功能失调的免疫系统对癌症的发展有重要作用。几种激活免疫系统，靶向癌细胞的治疗策略已被批准用于治疗不同类型的癌症，包括黑色素瘤。然而，一些患者对这些新颖且非常有前景的免疫疗法并没有表现出有益的临床反应。

在《美国国家科学院院刊》上发表的一篇新文章中，莫菲特癌症中心的研究人员演示了黑素瘤细胞STING基因表达中的一个重要缺陷如何帮助它们逃避免疫细胞的检测和破坏。

科学家们已经发现了几种不同的机制可以使癌细胞避免免疫细胞的检测和破坏，包括有缺陷的T细胞功能、肿瘤细胞上关键蛋白表达的丢失，以及免疫细胞和肿瘤细胞中有缺陷的细胞信号。干扰素信号通路是参与肿瘤细胞与免疫细胞相互作用的重要信号通路。干扰素途径增加了允许肿瘤细胞被免疫细胞识别和杀死的分子的表达。干扰素信号通路中的关键分子之一是STING，它是由蛋白cGAS激活的。

研究人员此前证明，STING活性通常在黑素瘤的一个亚群中被抑制和改变，这阻止了这些肿瘤细胞被免疫系统靶向的能力。研究小组希望进一步了解在黑色素瘤中STING信号改变的重要性，并确定STING表达是如何被抑制的。他们专注于表观遗传修饰过程，在这个过程中甲基化基团被添加到基因的DNA调控区域，从而导致基因被关闭。

研究人员进行了一系列的实验，发现在某些黑色素瘤细胞系中，STING基因的DNA调控区域被甲基化基团高度修饰，导致STING基因表达缺失。重要的是，他们在早期和晚期黑色素瘤患者的临床样本中证实了这些发现，并显示出类似的甲基化事件和上游STING调节因子cGAS的表达缺失。

接下来，研究人员证明有可能通过去甲基化药物或克服甲基化的基因方法重新激活STING和/或cGAS的表达。这些干预成功地开启了STING功能活动，导致STING激动剂药物触发时干扰素水平升高，使黑素瘤细胞现在被免疫细胞识别并靶向破坏。

这些发现首次证明，克服STING基因甲基化的策略可以恢复黑色素瘤中的干扰素信号和免疫细胞活性，并在结合STING激动剂药物时改善基于细胞的免疫治疗。

“这些研究显示一个完整的至关重要的黑色素瘤最佳T细胞免疫治疗的途径，以及如何克服黑色素瘤病例的缺陷基因甲基化联合治疗。除非预先对患者的黑色素瘤进行完整和有缺陷的筛选，否则到目前为止， STING激动剂的临床试验无一例外地失败，这一点也不奇怪。”

（生物通：万纹 ）