颠覆原有理论，科学家发现与阿茨海默症相关的罕见突变的不寻常机制

　　

芝加哥大学研究人员的一项新研究发现了一种新的机制，可以解释为什么一种罕见的突变与家族性阿茨海默症有关。

这篇论文发表在4月2日的Journal of Experimental Medicine杂志上，描述了一个位于以前被认为不会致病的基因区域的突变，颠覆了关于哪种突变可能与阿茨海默症有关的假设。

阿茨海默症是一种神经退行性疾病，目前影响着600多万美国人。当较大的前体蛋白APP通过不同的细胞间隔时，APP被分裂成较小的片段，肽就产生了，然后肽在大脑神经元之间的空隙中形成斑块。

以前认为与阿茨海默症有关的大多数突变要么在APP基因的一个区域内，要么就在APP基因的一个区域附近。然而，最新研究发现尽管突变位于APP基因，但它离之前发现的特征突变区域相当远。这种名为S198P的突变最初在两名阿茨海默症患者中发现，然而这次发现它与已知的疾病相关突变相距遥远，这一发现令人惊讶。

“这种突变，不在应用程序编码的区域内，这非常有趣，因为它是如此远离其他突变通常出现的地方,”的资深作者Sangram Sisodia说，“因此，不清楚这种突变可能导致疾病的病理学。”

由Sisodia实验室的Xulun Zhang博士领导的研究人员研究了S198P如何产生影响的，他们通过研究培养细胞和小鼠的多肽生产。发现S198P突变的存在导致培养细胞和小鼠的Aβ肽，并进一步了解S198P导致Aβ肽升高的原因。

研究人员使用培养的细胞，发现S198P使APP折叠更快，允许Aβ肽成熟的应用程序比不包含S198P突变的应用程序更快地生成肽。“快速折叠增强了APP通过蜂窝隔间的出口。允许更快的生产Aβ肽”。携带S198P的小鼠也有更多由Aβ肽积累，加强了基因突变确实导致疾病的可能性。

然而，就像许多其他突变一样，S198P的存在并不能保证老年痴呆症会发展。“这种变异只是部分渗透，”这意味着不是每个S198P患者都会发展成阿茨海默氏症。与乳腺癌基因BRCA1/2的突变类似，S198P仅影响患者患阿茨海默症的概率。

“遗传学家会说，这不是致病突变，因为你可以在未受影响的人身上发现这种突变。但这是一种复杂的疾病，研究这些罕见的变异可以发现新的生物学。”

S198P的位置与先前的特征突变相距如此之远，这一事实强调了阿茨海默症仍有很多需要了解的地方。

“在过去20年里被描述的很多突变都被忽视了，因为它们看起来不像遵循正常的规则。我们需要关注这些罕见的变异，因为它们开辟了完全破解这种疾病的新研究领域。”

虽然治疗阿茨海默氏症的有效方法仍在研究中，但Sisodia相信，他的团队的研究结果表明，应该重新关注阿茨海默症。“临床试验的失败让一些人认为，也许Aβ肽与这种疾病毫无关系，但这些结果明显支持Aβ肽在疾病发病机理。我希望这能让人们重新认识到Aβ肽在阿尔茨海默氏症。”

S198P机制的鉴定使得Sisodia计划回到其他被忽视的突变并对它们进行研究。“在其他人看来，所有这些罕见的变异看起来都是良性的，但我们从临床研究中知道，它们也会导致阿茨海默症的病理和临床表型。”“我们发现了S198P，太棒了!现在我们来看看其他的变体吧!”

（生物通：万纹）

原文标题：

An APP Ectodomain Mutation outside of the A? Domain promotes A Production in vitro and deposition in vivo

http://dx.doi.org/10.1084/jem.20210313