感觉压力过大是遗传的？Neuron首次逆转应激反应不良的遗传因素

　　

无论是在学校，在工作中还是在全球疫情大流行期间，每个人有时都会面临压力。但是，有些人无法应付。在某些情况下，这个原因是遗传的。在人类中，OPHN1基因的突变会导致罕见的X连锁疾病，其中包括不良的压力承受能力。

冷泉港实验室（CSHL）的Linda Van Aelst教授试图了解导致特定个体对压力反应不良的因素。她和她的同事研究了小鼠基因Ophn1，这是人类基因的类似物，在发展脑细胞连接，记忆和压力耐受性方面起着关键作用。当在大脑的特定部位去除Ophn1时，小鼠表现出抑郁样的无助行为。研究人员发现了三种方法可以逆转这种影响。

这一成果公布在Neuron杂志上。

为了测试压力，研究人员将小鼠放到一个有两门的两室笼中。正常的小鼠从房间逃脱，它们的脚会受到轻微的电击。但是缺少Ophn1的动物只是无奈地坐在那个房间里而没有试图离开。Van Aelst想找出原因。

她的实验室开发了一种删除不同大脑区域中Ophn1基因的方法。他们发现，从内侧前额叶皮质（mPFC）的前缘区域移除Ophn1（一个已知会影响行为反应和情绪的区域）会诱发无助的表型。然后，研究小组通过删除Ophn1找出哪个大脑回路被破坏，从而在大脑区域产生过度活动，最终导致无助的表型。

了解神经回路

金字塔形神经元是此大脑回路的核心。如果它们发射过多，小鼠将变得无助。另一个细胞：一个中间神经元，调节锥体神经元的活动，确保它不会发射过多。这两个单元相互反馈，从而形成一个循环。

Ophn1在此反馈回路内控制特定的蛋白质RhoA激酶，该蛋白质有助于调节和平衡活性。

Van Aelst发现了三种逆转无助表型的因素：Fasudil是RhoA激酶的特异性抑制剂，模仿了缺失的Ophn1的作用。第二种药物可抑制多余的锥体神经元活性。第三种药物则唤醒中神经元以抑制锥体神经元。

Van Aelst说：“因此，最重要的是，如果能够恢复内侧前额叶皮层的正常活动，那么可以挽救该表型。这非常令人兴奋，我们永远都不知道最终会带来什么，一切都令人惊讶。”

Van Aelst希望，了解与Ophn1相关的压力反应背后的复杂反馈回路，将有助于对人类压力的更好治疗。

（生物通：万纹）

原文链接：

http://dx.doi.org/10.1016/j.neuron.2021.03.016

Oligophrenin-1 moderates behavioral responses to stress by regulating parvalbumin interneuron activity in the medial prefrontal cortex